Высшая власть, подобно внезапному несчастью, часто раскрывает человека, и обнаружилось, что Климент VII не так хорош, как ожидалось. Знающий и эффективный исполнитель, сделавшись папой, испытывал, по свидетельству Гвиччардини, робость, растерянность и нерешительность. Клименту VII недоставало поддержки, поскольку этот представитель Медичи разочаровал ожидания народа: он «ничего не отдает и не награждает собственностью других, а потому население Рима ворчит». Ответственность делала его «сердитым и неприятным», что и неудивительно, так как в его положении любой политический выбор оказывался неразумным и результат каждого предприятия усугублял ситуацию. «Из великого и популярного кардинала он превратился в маленького и презренного папу», — писал Веттори.
Соперничество Франции с Габсбургской Испанией отразилось на Италии. По итальянскому обычаю, настраивая одного соперника против другого, Климент добился недоверия обоих и потерял возможность альянса с какой-либо из сторон. Когда в 1524 году Франциск I возобновил войну за Милан и на первых порах достиг успеха, Климент VII, несмотря на только что подписанный договор с империей, заключил с Франциском тайный альянс в обмен на обещание короля уважать Папскую область и правителей Флоренции Медичи — ведь это и было главной заботой Климента VII. Обнаружив, что папа ведет двойную игру, Карл V поклялся лично явиться в Италию и «отомстить тем, кто нанес мне обиду, а особенно дураку папе». На следующий год в решающей битве при Павии испанцы одержали победу и взяли в плен короля Франции. После несчастья, постигшего союзника, Климент VII подписал с императором новое соглашение, надеясь втайне, что это ненадолго — Франция восстановит баланс сил и даст папе возможность маневра между двумя соперниками. Похоже, Климент VII не видел выгоды в постоянстве и считал неверность не грехом, а разумным решением, которое диктует человеку переменчивая Фортуна.
Через год Карл V выпустил Франциска I из тюрьмы при включенном в договор условии, что тот откажется от своих притязаний на Милан, Геную, Неаполь и все остальное в Италии. Такое условие гордый французский король, очутившийся на родной земле, не готов был выполнять, да он и не стал. Вернувшись на трон, он начал петь осанну папе, а Климент VII дождался возможности освободить папство от тяжелой испанской руки, хотя прошлый опыт приглашения Франции в Италию оставил горький осадок. Тем не менее он принял Франциска I в Священную лигу вместе с Венецией и Флоренцией при условии, что Франциск выступит против императора, а папа простит ему нарушение данной Карлу V клятвы. Излишне говорить, что во всех этих приготовлениях приняли участие итальянские города, и когда дело дошло до войны, они потерпели сокрушительное поражение.
К 1527 году мало какая часть Италии не пострадала — гибель людей, грабежи, разрушения, голод. Те области, кого напасти обошли стороной, наживались на несчастьях других. Два английских посла, проезжавших по Ломбардии, сообщили, что «самая хорошая земля, которую все стремились посетить, сейчас так разорена, что в поле мы не видим ни одного мужчины и ни одной женщины, никакого движения, хотя в больших деревнях можно встретить пять или шесть жалких людей». В Павии дети плакали и умирали на улице от голода.
Всему этому поспособствовали неверные решения Климента VII. Рим тоже стоял на пороге войны. Имперские войска, состоявшие из германских наемных пехотинцев-ландскнехтов и испанских отрядов во главе с французским ренегатом Шарлем де Бурбоном, перешли через Альпы с целью, опередив французов, сразиться со Священной лигой и взять под контроль Рим и папство. Французская армия и в самом деле в тот год не пришла в Италию и не поддержала папу. В то же время, вероятно по подсказке Карла V, в Риме вспыхнуло восстание проимперски настроенной партии. Возглавил его ненавидевший Медичи амбициозный кардинал Помпео Колонна, который хотел убить Климента VII и силой оружия добиться от конклава собственного избрания. Его мародеры разорили город, поубивали и покалечили жителей, ограбили Ватикан, но до папы добраться не сумели: тот бежал в замок Святого Ангела, воспользовавшись тайным ходом, построенным для таких случаев Александром VI. Люди из отрядов Колонна, нарядившись в папские облачения, с важным видом расхаживали по площади Святого Петра. Последовали переговоры, мародеров с улиц убрали, папу освободили, и он тут же нарушил соглашение — собрал войско с целью наказать Колонна.