Климент VII решил, что организовывать оборону ему ни к чему. Он склонялся к переговорам. Его маневры и договоренности с испанским послом, выступавшим от лица Карла V, были слишком запутаны, чтобы их можно было отследить, впрочем, этого и не требуется, поскольку все они ни к чему не привели. Согласованная политика и решительные действия могли бы обезоружить захватчиков в Ломбардии, чья разношерстная армия была озлоблена, голодна, недисциплинированна и склонна к мятежам. Вместе солдат удерживали только обещания командиров взять богатый выкуп с Рима и Флоренции и отдать эти города на разграбление. Трудность состояла в том, что войска Священной лиги находились не в лучшем состоянии, а лидерство и сплоченность, как и всегда, отсутствовали. Карл V, воспитанный в ортодоксально-испанском духе, не хотел нападать на Святейший престол и согласился на восьмимесячное перемирие в обмен на 60 тысяч дукатов для своего войска. Разгневанные тем, что обещанный грабеж откладывается, солдаты взбунтовались и пошли на Рим. Герцоги Феррары и Урбино, в отместку за зло, которое каждый из них претерпел от пап Медичи, активно помогали продвижению солдат на юг — кормили их и предоставили свободный проход.
Командиры имперских войск, опасавшиеся свирепости, которая, как они чувствовали, может обрушиться на Вечный город, удивились тому, что не встретили никаких намеков на оборону; для переговоров их не пригласили и не ответили на их ультиматум. Рим был деморализован; среди нескольких тысяч вооруженных людей не нашлось и пятисот, которые собрались бы в отряды и стали бы защищать город или хотя бы взорвали мосты. Климент VII, кажется, рассчитывал на священный статус Рима как на щит, а может, был парализован нерешительностью. «Мы на краю гибели, — писал секретарь понтифика папскому нунцию в Англии. — Судьба обрушила на нас столько зла, что невозможно добавить что-то еще. Мне кажется, нам объявили смертный приговор, и мы лишь ожидаем его исполнения, которое вскоре воспоследует».
Шестого мая 1527 года испано-немецкие захватчики проломили стены и ворвались в город. Оргия варварства в столице христианства продемонстрировала, насколько уронили честь Рима его правители. В городе начались грабежи, пожары, резня и насилие; командиры оказались бессильны, а их предводитель, коннетабль де Бурбон, был убит в первый день — сражен выстрелом с римских стен.
Свирепость и кровожадность захватчиков «ужаснула бы и камень», написано «дрожащей рукой» в докладе, хранящемся в архивах Мантуи. Солдаты грабили один дом за другим, убивали всякого, кто оказывал сопротивление. Женщин насиловали независимо от возраста. Со всех сторон слышались крики и стоны. В Тибре плавали мертвые тела. Папа, кардиналы, члены курии и папские чиновники бросились в замок Святого Ангела с такой поспешностью, что одного кардинала пришлось поднимать в корзине, так как решетка уже была опущена. Захватчики определили выкуп за каждого богатого горожанина, пытками заставив их расплатиться; если же кто не мог заплатить, его убивали. Священников, монахов и прочих клириков мучили с особой жестокостью; монахинь тащили в бордели или продавали солдатам на улицах. Дворцы грабили и поджигали; церкви и монастыри обшаривали в поисках сокровищ, из святых реликвий вытаскивали драгоценные камни, а сами реликвии растаптывали, в поисках новых сокровищ вскрывали могилы, Ватикан использовали в качестве конюшни. Архивы и библиотеки были сожжены, их содержимое разбросали или использовали в качестве подстилки для лошадей. Глядя на все это, даже Колонна разрыдался. «В сравнении с нынешним состоянием Рима даже ад ничто», — написал один венецианец.
Лютеране из ландскнехтов были в восторге, они ходили по улицам в богатых облачениях прелатов, в красных сутанах и шляпах кардиналов, а их предводитель, восседая на осле, изображал папу. Первая волна побоища продлилась восемь дней. Несколько недель Рим дымился, а собаки объедали непогребенные тела. Оккупация продлилась девять месяцев и нанесла непоправимый ущерб. По подсчетам, в Тибр было сброшено две тысячи тел, 9800 похоронили, выкупы составили в общей сложности от трех до четырех миллионов дукатов. Только когда пришла чума, пропала еда, и настал голод, пьяные орды покинули «зловонную скотобойню», в которую они превратили Рим.