Одновременно с этим в литовские земли вторглись русские отряды. Князь Михаил Кислица с новгородцами и псковичами совершил рейд от Смоленска к Молодечно, отряды князей Василия Шуйского, Михаила Горбатого и Семена Курбского ходили к Орше, Могилеву и Минску. Другие московские воеводы — к Вильно, Витебску и Полоцку. Взяв большой полон, русские в сентябре вернулись в Вязьму. Ободренный успехами Москвы и Крыма, в ноябре 1519 года в войну с Польшей вступил Тевтонский орден.
В этот трудный для короля момент Василий III предложил возобновить переговоры. Он ждал, и не без оснований, резкого ухудшения дел на востоке и спешил замириться с западным соседом. Сигизмунд I ответил согласием. Король понимал, что не сможет долго воевать на три фронта: с Россией, Крымом и Орденом. В этом раунде обе стороны выступили с тех же принципиальных позиций, что и три года назад, но объективно и Литве, и России нужна была передышка. Переговоры шли долго и трудно. Стороны ждали, чем закончатся бои, идущие на севере между Польшей и Орденом. Лишь 2 сентября 1520 года, когда стало ясно, что чаша весов там склонилась на сторону Сигизмунда, Россия и Литва заключили перемирие на условиях статус-кво и договорились продолжить переговоры в феврале 1521 года.
Как показали дальнейшие события, Василий III беспокоился не зря. Весной 1521 года казанская знать прогнала с престола ставленника России Шигалея. За три года, прошедшие после смерти отца, Мухаммад-Эмина, Шигалей показал себя бездарным и злобным правителем. Но Василия III он вполне устраивал: Шигалей происходил из династии Ордухидов[5], а эта семья традиционно враждовала с правителями Крыма. Сменивший Шигалея Сагиб-Гирей Василию III, естественно, не нравился. И в первую очередь своей крымско-турецкой ориентацией. Упускать из рук «прирученную» при Иване III Казань московский князь не собирался.
У Мухаммад-Гирея тоже накопились претензии к Москве. Во-первых, хан был крайне недоволен тем, что Василий III без согласования с ним заключил перемирие с Литвой. Во-вторых, крымский правитель узнал, что московские дипломаты пытаются через его голову напрямую договориться о союзе с турецким султаном. Однако публично озвучивать свое возмущение политикой Москвы правитель Крыма не стал. Вместо этого 20 июня 1521 года его армия форсировала Оку. Мухаммад- Гирей выступил в поход не один: крымские отряды пополнились «всей Ордой Заволжскою» и «ногаями». Есть сведения, что в набеге участвовали казанские татары. Общую численность наступавших войск историки оценивают в 100 тысяч человек — сила по тем временам огромная.
Несмотря на большие размеры и разнородность армии, Мухаммад-Гирею удалось обеспечить внезапность нападения. Когда татары форсировали Оку, главные силы Василия III находились еще в районе Серпухова и Каширы. Заставы на засеках не смогли сдержать натиск превосходящих сил врага и были практически полностью истреблены. Из воевод тяжелораненым попал в плен Лопата-Оболенский, а все прочие погибли. Прорыв орды в глубь России сопровождался страшными погромами и пожарами. Среди населения началась паника. Многие жители сел и деревень бежали в Москву. Василий III с братьями Юрием и Андреем укрылся от татар в Волоколамске. Две недели столица находилась на осадном положении. Только 12 августа, узнав, что с севера подходят новгородские и псковские полки, Мухаммад-Гирей отступил от стен Москвы. Крымцы уходили в степь с большим полоном. На обратном пути ханские войска пытались штурмовать Рязань. Горожане во главе с Иваном Хабаром оборонялись стойко и умело. Однако часть рязанского золота степняки все-таки увезли: князь Хабар выкупил у них еле живого Лопату-Оболенского.
Быстрое отступление хана от Москвы объяснялось просто. Его мобильные отряды идеально подходили для лихих рейдов, но в сражениях проигрывали русским войскам. Впрочем, вред и так был немалый. Мухаммад-Гирей опустошил окрестности Коломны, Каширы, Боровска и Владимира. Серьезно пострадали столичные пригороды. Были сожжены и обезлюдели многие села и деревни. 24 августа Василий III вернулся в Москву. Теперь уже он, а не Сигизмунд I нуждался в скорейшем урегулировании русско-литовских отношений. С опасностью, которую представляли Крым и Казань, спаянные крепким союзом, московскому князю приходилось считаться всерьез. Еще большую тревогу вызвала у него угроза объединения под властью Гиреев бывших земель Большой Орды. Но теперь уже королевские послы принялись выжимать из ситуации максимум. Переговоры затягивались. Наконец, 14 сентября 1522 года Россия и Литва подписали перемирие на пять лет.