В 1503 г. новым губернатором был назначен Николас де Овандо. К этому времени отношения колонистов и индейцев тайно ухудшились настолько, что бывшие ранее исключительно дружелюбными индейцы начали поднимать восстания. В качестве нового управляющего колонией Николас де Овандо решил предпринять активные действия против бунтарей. Он договорился с индейской принцессой по имени Анакоана, что будет устроен праздник по случаю приезда нового губернатора. Когда все вожди племени собрались в одном доме, испанские солдаты его подожгли. Те, кому удалось выбраться из горящего дома, были убиты. В отсутствие вождей Николас де Овандо надеялся установить более жесткий контроль над тайно.
Спустя двадцать пять лет после прибытия первые колонистов в живых оставалось не более 50 тыс. индейцев, а еще век спустя все они были буквально вырезаны.
Из-за растущей потребности в рабочей силе в 1503 г. начался импорт африканских рабов на Испаньолу.
К 1515 г. испанцы поняли, что золотые запасы Испаньолы почти полностью исчерпаны. Когда Кортес со своими солдатами завоевал Мексику с ее обильными запасами серебра, колония в Санто-Доминго была заброшена, там осталось всего несколько тысяч колонистов. На протяжении следующих 150 лет наступивший застой нарушался лишь небольшими вооруженными стычками, при помощи которых местные жители и вновь прибывшие выходцы из Европы пытались ослабить влияние Испании в Новом Свете. Видя, что испанцы уходят с севера региона, в середине XVI в. французские буканьеры попытались осесть в северо-западной части острова, известной теперь как Гаити. Создание французской Вест-Индской компании убедило Испанию в недвусмысленных попытках Франции колонизировать эту часть побережья. Началось военное противостояние, длившееся более трех десятилетий. В результате в 1767 г. Испания передала всю северо-западную часть острова Франции.
На протяжении трех веков галеон «Нуэстра Сеньора де ла Пура и Лампиа Консепсьон» был легендой, неудержимо манившей искателей подводных кладов: ведь на нем находился, если верить архивам, «самый богатый груз, когда-либо отправлявшийся из Вест-Индии». Построенный в 1620 г., «Консепсьон» много раз пересекал Атлантику в составе «золотого» и «серебряного» флотов, перевозивших в Испанию сокровшца Нового Света.
В 1641 г. он отправился в свое последнее плавание. Его трагический финал был предрешен заранее, ибо явился результатом цепи роковых ошибок.
Все началось с того, что в Веракрусе испанской эскадре пришлось долго ждать, пока будет доставлено серебро, добытое в колониях за истекший год, и отчеканенные из него монеты. Поскольку трюмы «Консепсьон» не смогли вместить весь груз, часть сундуков разместили на верхней палубе. Капитан галеона пробовал возражать — из-за увеличившейся осадки корабль стал плохо слушаться руля, к тому же пушечные портики опустились к самой воде и даже при небольшом волнении могли послужить причиной катастрофы. Но руководивший отправкой «серебряного» флота наместник испанского короля просто-напросто отмахнулся от протестов капитана
Месячная задержка в Веракрусе осложнила предстоящий переход через океан: были пропущены все сроки относительно безопасного плавания в Западной Атлантике, где с приходом осени нередки свирепые штормы и ураганы. Тем не менее в начале сентября эскадра из 26 галеонов под командованием адмирала Хуана де Вилья Винсенсио, державшего свой вымпел на «Консепсьон», вышла в Мексиканский залив.
Первый этап плавания прошел без особых происшествий, если не считать порванных парусов. После непродолжительной стоянки в Гаване для ремонта такелажа эскадра покинула Кубу и вскоре у побережья Флориды попала в жестокий шторм, выбросивший несколько галеонов на отмели и рассеявший остальные. «Консепсьон», изрядно потрепанный гигантскими волнами, перекатывавшимися даже через его пятнадцатиметровой высоты корму, отделался потерей почти всех мачт.
О том, чтобы следовать через Атлантику, не могло быть и речи. Поэтому адмирал Хуан де Вилья Винсенсио принял решение идти в Пуэрто-Рико. Однако отвечавшие за прокладку курса штурманы ошиблись. К исходу третьей недели плавания они потеряли представление о том, где находится их корабль. Одни полагали, что на траверзе восточной оконечности Кубы, другие утверждали, что галеон уже неподалеку от Пуэрто-Рико. Вопреки предложению адмирала двигаться дальше на восток штурманы настояли на том, чтобы повернуть на юг. Это привело к трагическим последствиям; в конце концов «Консепсьон» очутился в изобиловавших рифами и банками прибрежных водах Эспаньолы.