Следовательно, выявление предраковых заболеваний, лечение их – это реальный путь профилактики рака.
Большинство канцерогенных факторов вызывает повышенную чувствительность организма к действию других канцерогенов, в том числе различных групп. Поэтому условные канцерогены при определенных обстоятельствах могут приобретать свойство истинных канцерогенов.
Исходя из изложенного, учитывая также суммацию эффекта вне зависимости от времени действия канцерогенов, с онкологической точки зрения современные нормы предельно допустимых концентраций (ПДК) в окружающей среде патологических (канцерогенных) примесей, следует рассматривать как относительные.
Основная масса канцерогенов (более 90%) обладает мутагенным эффектом. Вместе с гем, необходимо подчеркнуть, что далеко не все мутагены обладают свойством бластотрансформации. Поэтому рассматривать канцерогенез как обычный вид мутации нельзя, поскольку это более сложный, многоступенчатый механизм, где мутация является одной из ступеней процесса онкогенеза. По данным австралийского ученого, лауреата Нобелевской премии М. Б. Бернета, в организме человека спонтанно или под действием мутагенов ежесуточно возникает несколько миллионов клеток-мугантов, некоторые из них приобретают черты нерегулируемого роста, однако опухоль из этих клеток развивается крайне редко.
Важнейшую роль в этом играют механизмы естественной резистентности и контроль иммунной системы.
Многие канцерогенные-факторы, даже в минимальных дозах, угнетают иммунную систему, снижая ее чувствительность и реактивность. А нарушения иммунного контроля способствуют канцерогенезу. Так, при врожденной иммунологической недостаточности вероятность развития опухоли у человека возрастает в 10 000 раз. При иммунодепрессивной терапии, в том числе при трансплантации органов, рак возникает в 3–5 раз, а лейкоз – в 60 раз чаще, чем у здоровых людей. Не доказано влияние иммунодепрессантов на частоту развития только некоторых новообразований: рака желудка, толстой кишки, молочной железы и бронхов.
Необходимо подчеркнуть, что порог чувствительности иммунной системы и, в том числе Т-лимфоцитов, к распознаванию опухолевых клеток находится выше объема, равного 105 клеток.
Наряду с иммунной системой, существенное значение в распознавании и разрушении злокачественных клеток придают системе неспецифической резистентности. Чувствительность этой системы к опухолевым клеткам чрезвычайно высокая, она способна выявлять даже единичные клетки. Непосредственными исполнителями естественной устойчивости организма к опухолевым клеткам Являются: активизированные макрофаги, естественные киллеры, цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела и ряд других гуморальных Факторов (фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины и др.).
При нормальной функции иммунной системы и механизмов естественной резистентности выживание и дальнейшее развитие трансформированных клеток в. организме практически невозможно. С другое стороны, все воздействия, ведущие к нарушению функции иммунном системы, понижающие естественную резистентность организма, в том числе – старение, гиповитаминозы, способствуют выживанию и размножению опухолевых клеток.
Кстати, канцерогены, оказывают выраженное влияние на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что существенно нарушает стабильность механизмов естественной резистентности.
Своевременная и адекватная коррекция иммунокомпетентной системы, стимуляция механизмов неспецифической резистентности, являются реальными направлениями в профилактике рака.
В эксперименте на животных установлено, что введение канцерогенов приводит к целому ряду метаболических нарушений: повышается толерантность к углеводам, нарушается секреция инсулина и соматотропного гормона; у ряда животных повышается уровень g-холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Глубокие сдвиги как бы подготавливают условия, которые необходимы для обеспечения энергетических и пластических потребностей появляющейся злокачественной опухоли.
Функциональное состояние клеточной мембраны определяет возможности и скорость транспорта различных веществ в клетку и выведение из нее продуктов обмена. Следовательно, интенсивность внутриклеточного метаболизма, активность синтеза циклических нуклеотидов напрямую зависит от состояния плазматической мембраны. Поэтому раннее, стойкое изменение структуры и функции мембран нормальной клетки под действием канцерогенов являются абсолютно необходимым условием опухолевого роста,
Таким образом, канцерогены действуют не только на генетический аппарат соматической клетки и механизмы ее деления, одновременно, а иногда опережающе - они оказывают выраженное влияние на различные структурные уровни организма (клетка, ткань, система), подготавливая условия для опухолевого процесса.
Механизм бластотрансформации
В каждой соматической, как и зародышевой (половой) клетке заложен генетический аппарат размножения. Этот мощный аппарат контролируется многоуровневой системой, включающей общие и местные регуляторные механизмы. Выхождение этих участков генома клетки из-под контроля является исходным, начальным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую.
Так, зрелые клетки всех тканей вырабатывают специфические медиаторы – кейлоны – вещества, подавляющие митотическую активность пролиферирующих клеток. В опухолевой ткани синтез кейлонов резко снижен, концентрация их в межтканевой жидкости очень низкая, поэтому данный тормозной механизм практически выключен.
Далее, все соматические клетки животного происхождения имеют лимит деления (коэффициент Хейфлика), поэтому способность любой клетки нормальной ткани к размножению строго ограничена. Исчерпав свой предел возможности удвоения, клетки начинают стареть и погибают. В отличие от этого, клетки, претерпевшие злокачественную трансформацию "ускользают" от старения и приобретают способность к беспредельному, практически бесконечному размножению – феномен бессмертия.
Более того, в колонии опухолевых клеток значительно снижен эффект взаимного контактного торможения. Клетки нормальных тканей, выращиваемые в культуральной среде, растут только монослоем, а при достижении определенной плотности популяции дальнейшее деление их прекращается. Опухолевые клетки в этих условиях образуют многослойные колонии и для прекращения их деления требуется очень большая плотность популяции. Замедление деления опухолевой клетки в колонии с большой плотностью обусловлено не эффектом взаимного контактного торможения, а дефицитом поступления в клетки, расположенные в центре популяции, энергетических и пластических субстратов. Еще одна особенность, культивирование нормальных клеток на среде, возможно только при добавлении свежей сыворотки крови, содержащей факторы, стимулирующие митоз, опухолевые клетки могут расти и размножаются в среде, не содержащей сыворотки крови. Таким образом, размножение нормальных клеток находится под контролем экзогенных ростовых факторов, в то время как трансформированные клетки сами вырабатывают факторы регуляции роста и размножения.
Итак, любая нормальная клетка содержит гены (протоонкогены), целевое назначение которых – активировать (поддерживать) клеточное деление.
В настоящее время идентифицировано несколько десятков протоонкогенов, определена их локализация в геноме человека. Эти гены в здоровом организме обеспечивают (детерминируют) физиологическую регенерацию, пролиферацию клеток при различных повреждениях и воспалении, поскольку все они принимают позитивное участие в переносе митогенного сигнала независимо от места, занимаемого ими в сигнальном пути от ростовых факторов до транскрипционного механизма. Однако патологически стойкая активация данных генов может привести к возникновению нерегулируемого роста, так как клетка становится потенциально способной к неограниченному делению. Функция протоонкогенов проявляется как доминантный признак, поскольку даже активация одного аллеля (ген в определенном локусе на одной из гомологических хромосом) приводит к реализации его потенций.