В соответствии с выдвинутыми гипотезами, превращение латентного онкогена в активный осуществляется либо путем качественных, либо количественных изменений протоонкогена.
Качественное нарушение онкогена может осуществиться вследствие структурного повреждения (точечной мутации) его.
Количественная активация онкогена может произойти в том случае, если протоонкоген оказывается сопряженным с мощным промотором, в связи с чем начинается усиленная транскрипция (синтез РНК на матрице ДНК). Подобная ситуация может возникнуть либо в результате перемещения протоонкогена по геному (транслокация), либо вследствие встраивания в соседней с ним области сильного промотора.
Транслокация генов реализуется особыми структурами – транспозонами. – генетические элементы, способные перемещаться по геному ("прыгающие гены", "мобильные гены"). Транспозоны выполняют весьма важную физиологическую функцию: перемещаясь по геному, они осуществляют транслокацию (передвижение) определенных, необходимых для данной ситуации генов из заблокированных участков генома в другие, где происходит их активация. Таким образом транспозоны принимают активное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировки, регенерации и пролиферации.
Вместе с тем, случайный недетерминированный захват и перенос транспозонами протоонкогенов или промотора, в том числе в участок другой хромосомы, может нарушить сбалансированное размножение клетки.
Изложенное свидетельствует о том, что инициация опухолевой трансформации клетки может быть следствием нарушения функции транспозонов ("болезнь транспозонов").
Роль онковирусов в активации протоонкогена заключается в том, что морфологическая структура их имеет большое сходство с транспозонами, поэтому транслокация протоонкогена может осуществляться с помощью онковирусов В процессе синтеза ДНК на матрице вирогенной РНК возможно "вырезывание" протоонкогена и захват его вирусным геномом, с последующим переносом и интеграцией его в другую область клеточного генома вблизи от сильного промотора. Это вполне убедительно объясняет каким путем онковирус может реализоваться как канцерогенный фактор.
Следовательно, вирусный канцерогенез не универсальный механизм опухолевой трансформации клетки, а является лишь частным случаем бластотрансформации.
Итак, активация (повреждение) одного из генов, обеспечивающих индукцию или перенос митогенного сигнала, превращает его в активный онкоген: стойкая ускоренная транскрипция, появление большого количества копий РНК, усиленный синтез кодируемого онкогеном белка. Появившийся в больших количествах сигнальный белок (онкобелок) гонит митогенную волну возбуждения вне зависимости от состояния вышестоящих регуляторных структур, возникает непрерывная митогенная стимуляция.
Однако для полной трансформации нормальной клетки в опухолевую, одной активации онкогена недостаточно, поскольку в клеточном цикле деления важную роль играют гены-супрессоры, кодирующие белки, образующие систему "тормозов", которые не позволяют клетке делиться при отсутствии адекватных условий.
Без инактивации этой системы беспрерывный неконтролируемый митоз (раковая трансформация) клетки невозможен.
Система генов-супрессоров митоза в соматической клетке весьма надежная, поскольку инактивация одного аллеля не снижает тормозные возможности данного гена в другой хромосоме. Следовательно, эти гены рецессивны и клетка становится опухолевой только при активации онкогена и утрате (инактивации) обеих аллелей определенного гена-супрессора ("сторожа").
Более того, для бластотрансформации имеет важное значение не простое накопление мутаций в определенных генах, а временной порядок появления этих мутаций.
Концепция канцерогенеза
Канцерогенез – это длительный многоэтапный процесс возникновения и развития опухоли, индуцированный воздействием канцерогенов. Предполагается, что любая опухоль развивается из единичной клетки (клоновая теория), которая в процессе малигнизации подвергается последовательной трансформации.
Суть этой стадии заключается в том, что происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в состояние, предрасположенное к трансформации. В основе инициации лежит взаимодействие канцерогена с клеточной ДНК, в результате которого происходит активация протоонкогена и превращение его в онкоген. Активированные онкогены начинают продуцировать онкобелки, которые различными способами блокируют регулирующие факторы пролиферативной активности. Вследствие этого у клетки появляется основной признак злокачественности – неконтролируемое организмом размножение (деление), то.есть автономность роста.
Следовательно, в стадию инициации предопухолевая (еще латентная) клетка приобретает следующие наследственно закрепленные свойства:
1. иммортальность – способность к неограниченному размножению
2. блокировка терминальной стадии дифференцировки клетки
3. способность к промоции.
Инициированная клетка под воздействием определенных факторов-промоторов начинает быстро размножаться, образуя колонию клеток (опухоль).
Характерная особенность влияния промоторов:
1. реализация их возможна только при длительном воздействии;
2. прекращение действия промотора на определенном этапе может привести к обратимости процесса канцерогенеза.
В качестве промоторов могут быть химические соединения как экзогенной, так и эндогенной Природы (гормоны, желчные кислоты, биологически активные пептиды и т. д.). Отмечается определенная органотропность промоторов. Так, специфическим промотором гепатоканцерогенеза является фенобарбитал, рака кожи – форболовые эфиры: опухолей молочной железы, матки – эстрогены и т. д.
Сущность промоторных изменений заключается в реализаций потенций малигнизированных (латентных) клеток (инактивация генов-супрессоров).
Таким образом, промоция – это процесс закрепления возникших генетических нарушений в новых поколениях клеток.
Прогрессия опухали – это качественные изменения структуры и функции опухолевой ткани, приводящие к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.
В процессе роста и развития опухоли она приобретает более злокачественный характер: снижается дифференцировка, упрощаются функции и антигенная структура, повышается активность к метастазированию.
Факторами, способствующими профессии опухоли, могут быть воздействия токсических веществ, гормонов, инфекции, в том числе вирусной природы, нарушения метаболизма, иммунологического контроля и др.
В основе прогрессии опухоли лежит явление гетерогенизации, то есть способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию различных клеточных вариантов – одно из коварных свойств опухоли. Поэтому рак, развившийся из одной малигнизированной клетки, ко времени клинического проявления представляет собой сложную популяцию фенотипически и генетически гетерогенных клеток. В связи с этим популяции злокачественных клеток одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что создает значительные трудности в лечении подобных пациентов и существенно снижает эффективность его.
Глава 3. Характерные особенности опухолевого процесса
В принципе достаточно одной клетки, подвергшейся бластотрансформации, чтобы со временем из нее развилась опухоль любых размеров, а далее распространилась путем метастазирования по всему организму.