Избежавшие закрепощения реестровые (вольные, занесенные в охранный список) казаки тоже, однако, были недовольны как окатоличиванием их земляков, так и постоянным ограничением их прав и привилегий. Постепенно православные были изгнаны со всех значительных постов в казацком войске. Эти посты заняли поляки, чинившие множество несправедливостей в адрес русского населения. Среди пострадавших от них был и потомственный казак, полковник Богдан Хмельницкий, который после этого отправился в январе 1648 года в Запорожскую Сечь и был избран гетманом на казачьем сходе. Под его знамена устремились добровольцы со всей Украины, кроме того, крымский хан Ислам-Гирей прислал на подмогу большой конный отряд. Уже в феврале великий гетман коронный (военный министр) Польши Миколай Потоцкий докладывал королю Владиславу о том, что «не было ни одной деревни, ни одного города, в котором не раздавались бы призывы к своеволию и где бы не замышляли на жизнь и имущество своих панов и арендаторов». Надеясь «задавить мятеж в колыбели», поляки отправили против Хмельницкого большое войско, но оно было наголову разбито под Желтыми Водами и Корсунем в мае 1648-го.
Потрясенный этими новостями король Владислав IV 20 мая скончался, и в Речи Посполитой начался обычный для подобной ситуации разброд. Пользуясь этим, казаки без особых трудностей захватили все левобережье Днепра, уничтожив там польские гарнизоны. Восстание против поляков и католической церкви вспыхнуло и в Белоруссии, где в руках мятежников оказались Пинск, Мозырь, Бобруйск. В захваченных городах казаки поголовно истребляли поляков и евреев, как угнетателей народа и врагов православия. Там, где прошли отряды Хмельницкого, на деревьях можно было увидеть повешенных вместе поляка, еврея и собаку с табличкой: «Лях, жид, собака — вера однака». Уцелевшие иноверцы, бросая имущество, в страхе бежали в коронные польские земли или укрывались за стенами укрепленных городов.
Несмотря на успех восстания, его руководители понимали, что без внешней поддержки их неорганизованные, плохо вооруженные силы будут в конце концов разбиты польской армией. 8 июня Хмельницкий отправил царю Алексею Михайловичу письмо с просьбой о покровительстве: «Если би била на то воля Божая, а поспел твуй царский зараз, не бавячися, на панство тое наступати, а ми зо всим Войском Запорозким услужить вашой царской велможности готовисмо». Царь, занятый в то время острыми внутренними проблемами, не спешил принять решение. Тем временем польские магнаты направили против восставших новую сорокатысячную армию. В сентябре она также была разбита у местечка Пилявцы, после чего казаки двинулись на запад и осадили Львов, но потерпели там неудачу, как и в Белоруссии, где князь Януш Радзивилл сумел отбить почти все захваченные повстанцами города.
В декабре в Польше был избран новый король, брат Владислава Ян Казимир. Хмельницкий, только что захвативший Киев, отправил ему ультиматум с требованием уступить казакам все Левобережье и отменить Брестскую унию. Возмущенный король, для виду начав переговоры с казаками, начал собирать против них новое войско из наемников со всей Европы, оставшихся без дела из-за завершения Тридцатилетней войны. В мае 1649 года польская армия отправилась в поход, но под натиском противника отступила к замку Збараж, где ее едва не окружили. В решающий момент польский король отправил послов к крымскому хану, сопровождавшему Хмельницкого, обещая ему богатые дары, если он предаст своих союзников. Хан так и поступил, вынудив гетмана подписать в августе Зборовский мир, по которому Левобережная Украина получала автономию.
Такое положение не устраивало обе стороны, которые готовились к возобновлению войны. В январе 1651 года польское войско снова выступило в поход и дошло до Винницы. В июне казаки потерпели поражение в двухнедельном сражении под Берестечком из-за нового предательства татар — из-за больших потерь они покинули поле битвы, уведя с собой самого Хмельницкого. Поляки утверждали, что в битве и при паническом бегстве погибло до тридцати тысяч казаков, а сами они потеряли не больше тысячи бойцов. В сентябре гетман был вынужден заключить Белоцерковский мир, по которому подвластная ему территория ограничивалась Киевским воеводством, а польская шляхта получала назад свои владения на Украине. Тот же договор запрещал Хмельницкому любые сношения с другими странами без ведома Варшавы. Естественно, такой договор не устраивал казацкую верхушку, которая уже в апреле 1652 года возобновила войну и нанесла полякам крупное поражение под Батогом. Однако следующее сражение под Жванцем снова закончилось неудачно — и опять из-за предательства татар.