К осени 1743 года город представлял собой крепость, обнесенную высоким земляным валом длиной свыше пяти верст и высотой до трех с половиной метров, с девятью бастионами и двумя полубастионами; ее опоясывал глубокий ров до десяти метров шириной. Со стороны Яика укреплений не было — обрывистый берег хорошо защищал крепость.
В город вели ворота Сакмарские, Орские, Водяные, Чернореченские.
Уже во время постройки города на его восточной стороне за крепостным валом возник пригород — форштадт, где поселились переведенные в Оренбург украинские и Сакмарские казаки.
Новый город стал центральным на линии крепостей по Яику, Сакмаре и Самаре, губернским — с образованием в 1744 году в составе Русской империи Оренбургской губернии. Губерния тянулась от Волги до Сибири и от Камы до Каспийского моря — там, где сейчас расположены Оренбургская, Челябинская области, часть Свердловской, Куйбышевской областей, Татарской АССР, Башкирская АССР, Уральская, Гурьевская, Актюбинская, Кустанайская области Казахской ССР.
С учреждением казачьего войска центром его также становится Оренбург.
Военно-торговый характер города наложил отпечаток на его внешний облик. Каменными были только казенные здания: церкви, казармы, дом губернатора, военный госпиталь, военная аптека, некоторые магазины, Гостиный двор с лавками, пакгаузами и таможней.
Летом, когда Яик преграждал путь в Оренбург караванам из Казахстана и Средней Азии, торговля и меновые сделки осуществлялись на левом берегу — «на виду города», где был выстроен Меновой двор. За его высокими кирпичными стенами находились 344 лавки, амбары. Встроенный в него маленький двор, так называемый азиатский, имел 98 лавок и 8 амбаров. В Меновом дворе размещались здания для ночлега, церковь, мечеть. С четырех бастионов держали охрану двора пушки и специальный гарнизон солдат. В этот торговый центр вели европейские ворота, обращенные к Оренбургу, и азиатские — со стороны казахской степи.
В Форштадте, старой и новой слободках запрещалось строить не только каменные, но и деревянные, на каменном фундаменте здания, так как все пригороды считались временными и в случае осады города подлежали сносу.
Юго-западные ворота бывшего Гостиного двора. Памятник архитектуры XVIII века.
В архитектуру города, стоявшего на границе Европы и Азии, вписывались восточные и европейские элементы народного зодчества. Численность гражданского населения города возрастала медленно. По национальному составу оно было неоднородным. Как описывал П. Д. Райский в Путеводителе по Оренбургу, изданном в 1915 году, «кроме русских народов, обитавших уже издавна в здешних краях, в числе жителей в Оренбурге находились выходцы из Малороссии, грузины, валахи и сверх того по собственному желанию сюда водворены были бежавшие из плена 106 персиян, 17 арабов, 15 турок, 4 армянина, 5 узбеков». К началу XIX века в Оренбурге казаки и солдаты составляли 76,6 процента населения. Город не отличался благоустроенностью. Лишь одна улица Водяная (ныне М. Горького), выложенная булыжником, имела вид. По ней шли караваны из степи через Яик и соляные обозы из Илецкой защиты. Летом над городом носились тучи пыли, зимой снеговые заносы укрывали дома почти полностью.
«Московская дорога», связавшая Оренбург с центром страны, была проложена уже в 1736 году, в 1752-м был учрежден почтовый тракт с почтовыми станциями и лошадьми между Оренбургом, Челябинском и Троицкой крепостью.
Промышленность зарождалась медленно. Развивались ремесла.
Как в городе, так и в его окрестностях и военно-пограничных крепостях свирепствовал произвол дворян и царских чиновников.
В 1773 году Оренбуржье стало центром Крестьянского восстания под предводительством Емельяна Пугачева. Двигаясь вверх по Яику, повстанцы брали крепости одну за другой.
5 октября 1773 года они уже были у стен Оренбурга. Пытались взять его. Но силы были неравны. Крепость оборонялась, пустив в ход всю свою военную мощь.
Началась осада, длившаяся почти полгода. Свой штаб Пугачев разместил в Бердах (в 7 верстах от Оренбурга).
Осаждая город, пугачевцы одновременно мужественно отражали наступавшие против них правительственные войска. Они наголову разбили большой отряд регулярных войск под командованием генерал-майора Кара, а затем и двухтысячный отряд полковника Чернышева, взяв в плен его самого и 39 офицеров.
В начале ноября 1773 года к Пугачеву пришли на помощь две тысячи башкир под руководством Салавата Юлаева. Несколько раз пытались повстанцы взять город, но неудачно.
Весной 1774 года правительство направило новые, еще более сильные войска на подавление Крестьянской войны. 22 марта под крепостью Татищева пугачевцы потерпели поражение и вынуждены были снять осаду Оренбурга.