Перед медиками Г. Орлов поставил следующие вопросы: «1. Умножающаяся в Москве смертоносная болезнь та ли, что называется моровою язвою? 2. Чрез воздух ли ею люди заражаются или от прикосновения к зараженному? 3. Какия суть средства надежнейшия к предохранению от оной? 4. Есть ли, и какия способы ко уврачеванию зараженных?»
Взвесив полученные ответы, Григорий понял, что без больших затрат не обойтись. Составленный им продуманный план мер по подавлению эпидемии был, пожалуй, не только самым главным делом его жизни, но и образцом оперативных действий руководителя в смертельно опасной для государства обстановке.
Город был разбит на участки, в каждом из которых производился строгий учет и изоляция больных и вывоз умерших. Для привлечения зараженных в больницы население было оповещено о материальном стимулировании всех прошедших курс лечения: выписываемые больные получали приличное вознаграждение и новую одежду взамен сожженной старой. Деньгами поощрялись также и сообщавшие об укрывающихся больных и те, кто приводил в полицию торговцев краденой одеждой.
Крутое стимулирование привело к быстрому оправданию затрат: в течение нескольких дней торговцы краденым исчезли, а больницы стали переполняться больными. Во всем городе был организован строгий контроль за сжиганием одежды и постелей умерших, повышена дневная плата вывозчикам трупов, работавшим в просмоленных одеждах с закрытыми до глаз лицами. Григорий распорядился казнить на месте преступления мародеров, грабивших опустевшие дома, осиротевших детей устраивал в приюты, ходил по больницам, утешая и подбадривая больных. Понимая, что москвичи лишились работы и что надо, по его словам, «истребить праздность, всяких зол виновницу», Г. Орлов организовал работы по увеличению высоты Камер-Коллежского вала за счет углубления рва; тем, кто приходил со своим инструментом, плата повышалась. Мест для больных не хватало, и командующий решил отдать свой родовой дом под больницу. Несмотря на популярность проводимых Г. Орловым мер Головинский дворец, в котором он остановился, подожгли злоумышленники (впоследствии на этом месте построили новый дворец для Екатерины), очевидно, из тех, кто был наказан.
До нашествия чумы для захоронений москвичей хватало земель при многочисленных приходских церквях и монастырях, на которых, несмотря на высочайшие запреты, знатных людей продолжали хоронить вплоть до конца XIX столетия. Но чума косила тысячами, не спрашивая ни звания, ни возраста, ни национальности, ни веры своих избранников, в черте города места явно не хватало, и по распоряжениям Г. Орлова трупы стали вывозить за пределы Камер-Коллежского вала. Так возникли новые кладбища: Калитниковское, Даниловское, новое Татарское, Немецкое (Введенское), единоверческие Преображенское (Николаевское) и Рогожское при карантинных домах, которые находились в ведении будущего знаменитого полководца А. В. Суворова.
8 ноября 1771 г. протоиерей Успенского собора Московского Кремля Александр Левшинов заявил на заседании членам Синодальной конторы, что «он, будучи в присутствии в Комиссии для врачевания от моровой заразительной язвы, принял на себя труд сочинить на нынешний случай проповедь, которая, по сочинении была поднесена Графу Григорию Григорьевичу Орлову и от него возвращена с тем, чтоб она сказана была во многолюдственном собрании и потом напечатана». По последовавшему приказу Синодальной конторы проповедь при стечении народа была оглашена в Успенском и Благовещенском соборах 21 ноября.
Чума застала и Василия Баженова за работой в Московском Кремле, но его она обошла стороной.
Благодаря принятым мерам эпидемия к середине ноября была подавлена. Григорий выехал в Петербург, куда его пропустили без карантина и приняли с необыкновенными почестями. В Царском Селе построены были триумфальные ворота из мрамора с надписью: «Орловым от беды избавлена Москва». В его честь были выбиты также медали из серебра, бронзы и чугуна с его изображением в княжеской короне и с надписями: «Россия таковых сынов в себе имеет» и «За избавление Москвы от язвы в 1771 г.». Екатерина II вручила Г. Орлову эти медали для раздачи тем, кому он посчитает нужным.