В 610 году Фоку сместил молодой аристократ армянского происхождения — Ираклий, сын экзарха Африки. В том же году персидский царь Хосров II закончил подготовку к вторжению и расчленил империю. Персидская война продолжалась девятнадцать лет. Двенадцать лет империя оборонялась, пока одна персидская армия оккупировала Анатолию, а другая завоевывала Сирию. Антиохия пала в 611 году, Дамаск — в 613-м. Весной 614 года персидский военачальник Шахрвараз вошел в Палестину, опустошая страну и сжигая церкви на своем пути. Он пощадил только храм Рождества в Вифлееме из-за мозаики на его дверях с изображением волхвов с Востока в персидских нарядах. 15 апреля он осадил Иерусалим. Патриарх Захария был готов открыть ворота города, чтобы избежать кровопролития; но жители-христиане отказались покорно сдаться. 5 мая с помощью находившихся в городе евреев персы сумели ворваться за его стены. Последовали зверства, леденящие кровь. В отсветах полыхавших домов и церквей христиан резали всех без разбору, многих перебили персы, но еще больше — евреи. По некоторым сведениям, погибло шестьдесят тысяч человек, а тридцать пять тысяч были проданы в рабство. Священные реликвии города — Крест Господень и орудия Страстей Христовых — удалось спрятать, но их нашли и вместе с патриархом отправили на Восток в дар царице Персии, христианке — несторианке Марьям. Опустошение в городе и его окрестностях было таково, что и по сей день страна полностью от него не оправилась.
Три года спустя персы вторглись в Египет и в течение года полностью им овладели. Между тем на севере их полчища достигли Босфора.
Падение Иерусалима стало для христиан чудовищным потрясением. Роль, которую сыграли в этом евреи, они не могли ни забыть, ни простить, и война с персами приобрела характер священной. Когда в 622 году Ираклий в конце концов смог начать наступление, он торжественно принес обет Богу за себя и свою армию и отправился воевать как христианский воин с силами тьмы. Для последующих поколений он стал первым из крестоносцев. Вильгельм Тирский включает в свою историю Крестовых походов, написанную пять веков спустя, рассказ о персидской войне, а старый французский перевод этой книги был известен под названием Livre d’Eracles, «Жизнеописание Ираклия».
Поход оказался успешным. После множества превратностей, долгих дней тревог и отчаяния Ираклий в конце концов разгромил персов при Ниневии в декабре 627 года. В начале 628 года царь Хосров был убит, и его преемник запросил мира; однако мир установился лишь в 629 году, и завоеванные провинции вернулись в империю. В августе Ираклий отпраздновал свой триумф в Константинополе. Следующей весной он снова отправился на юг, чтобы вернуть Святой Крест и торжественно водворить его в Иерусалим.
Это была трогательная сцена. Однако христиане Востока не так уж плохо поживали при персах. Вскоре евреи впали в немилость у Хосрова, и он даже выгнал их из Иерусалима. Его двор благоволил к несторианам, но сам он официально отдавал равное предпочтение монофизитам и православным. Им вернули и вновь отстроили церкви; и при его покровительстве в персидской столице Ктесифоне состоялся собор для обсуждения вопроса о воссоединении сект. Возвращение императорской администрации, как только утихли первые восторги победы, принесло выгоду одним только православным. Ираклий унаследовал пустую казну. Оплатить свои войны он мог только за счет огромного займа у церкви. Взятой у Персии добычи оказалось недостаточно, чтобы расплатиться за него. Сирийцам и египтянам снова пришлось раскошелиться на высокие налоги и смотреть на то, как от их денег разбухают сундуки православных иерархов.
Не улучшил Ираклий положения и своей религиозной политикой. Сначала он принял меры против евреев. Император не испытывал к ним никакой вражды, и даже по дороге в Иерусалим он остановился в доме у одного гостеприимного еврея в Тивериаде, однако ему стало в полной мере известно о том, какую роль сыграли они во время персидских нашествий. Возможно, им двигало также и неясное пророчество, в котором говорилось о том, что обрезанный народ погубит империю, и он приказал насильно окрестить всех евреев в пределах государства и написал королям Запада, призывая их поступить так же. Выполнить приказ было невозможно, но он дал ревностным христианам прекрасную возможность расправиться с ненавистным племенем. Единственным результатом его деяний стало то, что иудеи пуще прежнего возненавидели императорское правление. Затем император бросился в бурные воды христианского богословия. Патриарх Константинопольский Сергий, сам сирийский монофизит по рождению, много лет разрабатывал учение, которое, как ему думалось, должно было примирить монофизитов с православными. Ираклий дал ему свое одобрение; и новая доктрина, известная в истории как моноэнергизм, была обнародована по всей империи сразу, как только закончилась война с персами. Но несмотря на поддержку императора и патриарха и осторожное одобрение римского понтифика Гонория, она нигде не пользовалась популярностью. Монофизитские иерархи отвергли ее наотрез. Большинство православных во главе с великим мистиком Максимом Исповедником в Константинополе и Софронием на Востоке сочли ее столь же неприемлемой. Ираклий, больше с энтузиазмом, чем с осмотрительностью, упорно предпринимал попытки навязать ее своим подданным. Но, не считая его вельмож и немногих армян и ливанцев, которые позднее стали называться маронитами, доктрина не нашла сторонников. Позднее Ираклий видоизменил ее, и его опубликованный в 638 году «Эктезис» так же безуспешно ратовал уже за монофелитство. Вся эта эпопея, которая была окончательно прояснена лишь на VI Вселенском соборе в 680 году, только усугубила вражду и неразбериху, которые портили жизнь христианам Востока.