Другие нейротрансмиттерные транспортеры (семейства генов SLC6 и SLC1) в качестве целей психотропных препаратов
В дополнение к трем моноаминовым транспортерам, подробно обсуждаемым выше, существует несколько других транспортеров различных нейротрансмиттеров или их прекурсоров. Несмотря на то, что они включают дюжину дополнительных транспортеров, существует только один психотропный препарат, используемый клинически, который, как известно, связывается с одним из этих транспортеров. Таким образом, существует пресинаптический транспортер для холина, предшественник нейротрансмиттера ацетилхолина, но нет никаких известных препаратов, которые предназначаются для этого транспортера. Есть также несколько транспортеров для вездесущего ингибирующего нейротрансмиттера GABA, известный как GAT1-4 (Таблица 2-2). Хотя и продолжается дискуссия о точной локализации этих подтипов в пресинаптических нейронах, соседней глии или даже в постсинаптических нейронах, понятно, что ключевым пресинаптическим транспортером GABA является GAT1, который избирательно блокируется противосудорожным средством тиагабином, тем самым увеличивая синаптическую концентрацию GABA. В дополнение его противосудорожному действию, увеличение синаптической GABA имеет терапевтический эффект при тревоге, нарушениях сна, и боли. Никакие другие ингибиторы этого транспортера не являются доступными для клинического применения. Наконец, существует несколько транспортеров для двух аминокислотных медиаторов, глицина и глутамата (Таблица 2-2). В клинической практике, как известно, нет препаратов блокирующих глициновые транспортеры, хотя новые агенты для лечения шизофрении проходят клинические испытания. Транспортеры глицина, вместе с транспортерами холина и GABA, принадлежат к той семье и имеют аналогичную структуру, что и моноаминовые транспортеры (Рисунок 2-2А, Таблицы 2-1 и 2-2). Однако транспортеры глутамата принадлежат к уникальному семейству, SLC1, и имеют уникальную структуру и несколько иные функции по сравнению с транспортерами семейства SLC6 (Таблица 2-2).
В частности, существует несколько транспортеров для глутамата, известные как транспортеры возбуждающих аминокислот 1-5 или EAAT1-5 (Таблица 2-2). Точная локализация этих различных транспортеров на пресинаптических нейронах, постсинаптических нейронах или глии все еще исследуется, но поглощение глией глутамата хорошо известно, как ключевая система для повторного захвата глутамата с целью его последующего использования. Транспортировка в глию приводит к превращению глутамата в глутамин, а затем глутамин входит в пресинаптический нейрон для реконверсии обратно в глутамат. В клинической практике, как известно, не используются блокаторы транспортеров глутамата.
Одно различие между транспортом медиаторов семейством генов SLC6 и транспортом глутамата семейством генов SLC1 заключается в том, что глутамат, по-видимому, не имеет связи с котранспортом хлора с натрием. Кроме того, транспорт глутамата почти всегда завязан на контрперенос калия, тогда как это не всегда имеет место с транспортерами семейства генов SLC6. Глутаматные транспортеры могут работать вместе как тримеры, а не димеры, как это делают транспортеры SLC6. Функциональная значимость этих различий остается неясной, но может стать более очевидной, если будут открыты клинически полезные психофармакологические агенты, которые нацелены на глутаматные перевозчики. Поскольку зачастую желательно ослаблять, а не усиливать глутаматную нейропередачу, будущее использования глутаматных транспортеров, как терапевтических целей также остается неясным.