Г де находятся транспортеры гистамина и нейропептидов?
Интересно, что, видимо, не все нейротрансмиттеры регулируются транспортерами обратного захвата. Центральный нейромедиатор гистамин, по-видимому, не имеет пресинаптического транспортера (хотя он переносится в синаптические везикулы VMAT2, тем же транспортером, который используется для моноаминов - смотрите Рисунок 2-2B). Следовательно, инактивация гистамина считается полностью ферментативной. Это же можно сказать, и для нейропептидов, так как обратный захват и пресинаптические транспортеры для них так же не были найдены, и этой информации, по-видимому, очень не хватает. Инактивация нейропептидов, вероятно, идет путем диффузии, изоляции и ферментативного разрушения, но не с помощью пресинаптического транспорта. Возможно, транспортер будет обнаружен в будущем для некоторых из этих нейромедиаторов, но в настоящее время нет известных пресинаптических транспортеров для гистамина или нейропептидов.
Везикулярные транспортеры: подтипы и функции
Везикулярные транспортеры для моноаминов (VMAT) являются членами семейства генов SLC18 и уже обсуждались выше. Они показаны на Рисунке 2-2B и перечислены в Таблице 2-3, как и везикулярный транспортер для ацетилхолина - также член семейства SLC18, но известный как VAChT. Везикулярный транспортер GABA является членом генетического семейства SLC32 и называется VIAAT (везикулярный транспортер ингибирующих аминокислот; Рисунок 2-2B и Таблица 2-3). Наконец, везикулярные транспортеры для глутамата, именуемые vGluT1-3 (везикулярный транспортер глутамата 1, 2 и 3) являются членами генетического семейства SLC17 - и также показаны на Рисунке 2-2B и перечисленные в Таблице 2-3. Транспортер SV2A - это новый 12-трансмембранный синаптический везикулярный транспортер до сих пор неопределенного механизма и с неясными субстратами; он локализуется на синаптической везикулярной мембране и связывает противосудорожный препарат леветирацетам, возможно, вмешивающийся в производство нейротрансмиттеров и тем самым уменьшая судороги.
Как нейротрансмиттеры проникают внутрь синаптических везикул? В случае везикулярных транспортеров, хранения нейротрансмиттеров облегчается ATPазой, известной как “протоновый насос”, который использует энергию для непрерывной выкачки положительно заряженных протонов из синаптического пузырька (Рисунок 22В). Затем нейротрансмиттеры могут быть сконцентрированы против градиента, заменив их собственный положительный заряд внутри везикулы для откачивания протона имеющего положительный заряд. Таким образом, нейротрансмиттеры не столько транспортируются, сколько “антипортируются”, то есть они входят, пока активно выходят протоны, сохраняя константу заряда внутри везикулы. Эта концепция показана на Рисунке 2-2В, где VMAT транспортирует дофамин в обмен на протоны. Сравните это с протонным насосом на Рисунке 2-2A, где моноаминовый транспортер на пресинаптической мембране является одновременным переносчиком моноамина вместе с натрием и хлором, но с помощью натрий-калий АТРазы (натриевый насос).
Везикулярные транспортеры (генетическое семейство SLC18) как цели психотропных препаратов
Везикулярные транспортеры ацетилхолина (генетическая семья SLC18), GABA (генетическая семья SLC32) и глутамата (генетическая семья SLC17), как известно, не являются мишенями ни одного препарата, для употребления людьми. Однако везикулярные моноаминовые транспортеры в генетическом семействе SLC18 или VMAT, особенно в дофаминовых и норадреналиновых нейронах, являются потенциальной целью для нескольких веществ, включая амфетамин, тетрабеназин и резерпин. Таким образом, амфетамин имеет две цели: моноаминовые транспортеры, а также VMAT. Напротив, другие стимуляторы, такие как метилфенидат и кокаин нацеливаются только на моноаминовые транспортеры, во многом таким же образом, как и антидепрессанты (смотрите Главу 7).
G-протеиновые рецепторы Структура и функция
Другой важной целью психотропных препаратов является класс рецепторов, связанных с G-протеинами. Все эти рецепторы имеют структуру семи-трансмембранных регионов, это означает, что они пересекают мембрану семь раз (Рисунок 2-1). Каждая из трансмембранных областей концентрируется вокруг центрального ядра, которое содержит участок связывания нейротрансмиттера. Препараты могут взаимодействовать с этим участком нейротрансмиттерного связывания или с другими участками (аллостерическими сайтами) на рецепторе. Это может привести к широкому диапазону модификаций рецепторных действий, таких как имитация или блокировка, частичная или полная, функции нейротрансмиттера, которая обычно происходит на этом рецепторе. Таким образом, эти лекарственные воздействия могут менять последующие молекулярные события, такие как активация или инактивация фосфопротеинов, и поэтому такие ферменты, рецепторы или ионные каналы модифицируются в процессе нейропередачи. Подобные действия могут также влиять на то, какие гены будут подлежать экспресии, и, таким образом, какие белки будут синтезироватся и какие функции амплифицироватся, от синаптогенеза, до синтеза рецепторов и ферментов, для связи с нисходящим потоком нейронов, иннервируемых нейроном, связанным с G-протеин-сопряженным рецептором.