Влияние на нейропередачу с помощью рецепторов связанных c G-протеином подробно описано в Главе 1 сигнальная трансдукция и химическая нейротрансмиссия. Читатель должен хорошо помнить о функции рецепторов, связанных с G-протеинами, и их роль в трансдукции сигнала от нейротрансмиттеров, как описано в Главе 1, чтобы понять, как препараты, действующие на рецепторы, связанные с G-протеином, модифицируют сигнальную трансдукцию, которая возникает из этих рецепторов. Это важно понять, потому что такие изменения в передаче сигнала из G-протеиновых рецепторов вызванные приемом препаратов могут иметь глубокое воздействие на психические симптомы. Фактически, наиболее общее действие психотропных препаратов, используемых в клинической практике, заключается в изменении действий рецепторов связанных с G-протеином, что приводит либо к терапевтическим действиям, либо вызывает побочные эффекты. Здесь мы опишем, как различные препараты стимулируют, или блокируют эти рецепторы, и во всем учебнике мы покажем, как специфические лекарственные средства, действующие при специфических рецепторах связыванных с G-протеином, оказывают конкретные действия в отношении конкретных психиатрических расстройств.
G-протеиновые рецепторы в качестве мишеней психотропных препаратов G-протеиновые рецепторы представляют собой обширное суперсемейство рецепторов, они взаимодействуют со многими нейромедиаторами и со многими психотропными препаратами (Рисунок 2-1В). Существует множество способов определения подтипов
этих рецепторов, но для врачей наиболее важно понять фармакологические подтипы рецепторов, которые являются целями психотропных препаратов, используемых в клинической практике. То есть, естественный нейротрансмиттер взаимодействует со всеми подтипами своих рецепторов, но многие препараты избирательнее, чем сам нейротрансмиттер и таким образом определяют фармакологический подтип рецепторов, с которыми они специфически взаимодействуют. Это отличие от концепции нейротрансмиттера заключается в том, что он является главным ключом и открывает все двери; а лекарство, которое взаимодействует со специфическим подтипом рецептора, функционирует только как определенный ключ для одной двери. Здесь мы разработали концепцию, согласно которой препараты имеют много разных способов взаимодействия с фармакологическими подтипами G-протеиновых рецепторов, которые происходят по спектру агониста (Рисунок 2-3).
Нет агониста
Важной концепцией спектра агонистов является то, что отсутствие агониста не обязательно означает, что с передачей сигнала при G-протеиновых рецепторах ничего не происходит. Агонисты, как считается, производят конформационные изменения в рецепторах связанных с G-протеином, которые приводят к полной активации рецептора, и таким образом, полной передачи сигнала. В отсутствие агониста, это же конформационное изменение может все еще происходить в некоторых рецепторных системах, но только на очень низкой частоте. Это называется конститутивной активностью, которая может присутствовать, в частности, в рецепторных системах и областях мозга, где имеется высокая плотность рецепторов. Таким образом, когда что-то происходит на очень низкой частоте, но среди большого числа рецепторов, это может все-же производить детектируемый вывод сигнальной трансдукции. Это представлено как небольшое, но не отсутствующее количество сигнальной трансдукции на Рисунке 24.
Агонисты
Агонист производит конформационное изменение в G-протеиновом рецепторе, который включает синтез второго мессенджера в максимально возможной степени (то есть, действие полного агониста). Полный агонист обычно представленный самим естественным нейротрансмиттером, хотя некоторые лекарства могут также действовать в полной мере, как естественный нейротрансмиттер. Значение этого с точки зрения химической нейротрансмиссии состоит в том, что полный спектр нисходящей передачи сигнала запускается полным агонистом (Рисунок 2-5). Таким образом, нижестоящие белки являются максимально фосфорилированными, а гены максимально задействоваными. Потеря агонистического действия нейротрансмиттера у рецепторов, связанных с G-протеином, из-за недостатка нейропередачи по любой причине, приведет к потере этого богатого нисходящего химического воздействия силы [в оригинале tour de force]. Таким образом, агонисты, которые восстанавливают это естественное действие, могут быть потенциально полезны в состояниях, где уменьшенный трансдукционный сигнал приводит к нежелательным симптомам.