Обратные агонисты
Обратные агонисты это более чем простые антагонисты, и они не являются ни нейтральными, ни заглушенными. Эти агенты имеют действие, которое, как считается, создает конформационное изменение в рецепторе, связанном с G-протеином, который стабилизирует его в полностью неактивной форме (Рисунок 2-9). Таким образом, эта конформация дает функциональное снижение сигнальной передачи (Рисунок 2-9), которая при этом становится еще меньше, чем при отсутствии агониста (Рисунок 2-4), либо заглушенного антагониста (Рисунок 2-6). Результатом действия обратного агониста является остановка даже конститутивной активности G-протеиновой рецепторной системы. Конечно, если данная рецепторная система не имеет конститутивной активности, а это возможно в случаях, когда рецепторы присутствуют в низкой плотности, то не будет уменьшения активности, и обратный агонист будет выглядеть как антагонист.
Таким образом, во многих отношениях обратные агонисты представляют оппозицию агонистов. Если агонист увеличивает передачу сигнала от исходного уровня, обратный агонист уменьшает его, даже ниже базового уровня. Следовательно, в отличие от агонистов и антагонистов, обратный агонист не увеличивает передачу сигнала подобно агонисту (Рисунок 2-5), и не просто блокирует агонист от увеличения сигнальной трансдукции как антагонист (Рисунок 2-6); скорее, обратный агонист связывает рецептор таким образом, чтобы вызвать действие, противоположное действию агониста, а именно заставить рецептор уменьшить свой базовый уровень сигнальной трансдукции (Рисунок 2-9). Из клинической точки зрения не совсем понятно, какие соответствующие различия есть между обратным агонистом и заглушенным антагонистом. Фактически, некоторые препараты, которые долгое время считались заглушенными антагонистами, могут оказаться в некоторых областях мозга и быть обратными агонистами. Таким образом, концепцию обратного агониста как клинически различимого от заглушенного антагониста, еще предстоит доказать. Тем временем, обратные агонисты остаются интересной фармакологической концепцией.
Таким образом, рецепторы, связанные с G-протеином, действуют вдоль агонистического спектра и описанные лекарственные средства, могут приводить к конформационным изменениям в этих рецепторах для создания любого состояния от эффекта полного агониста до частичного агониста, заглушенного агониста, а так же обратного агониста (Рисунок 2-10). Когда рассматривается передача сигнала по этому спектру (Рис. 2-10), легко понять, почему агенты на каждой точке агонистическом спектре сильно отличаются друг от друга, и почему их клинические действия настолько различны.