Ферменты как мишени психотропных препаратов
Ферменты участвуют во многих аспектах химической нейропередачи, как подробно обсуждалось в Главе 1 по сигнальной трансдукции. Каждый фермент является теоретической мишенью для лекарственного средства, действующего как ингибитор фермента. Однако, на практике лишь незначительное количество известных в настоящее время лекарств, которые используются в клинической практике психофармакологии, являются ингибиторами ферментов.
Ферментативная активность представляет собой превращение одной молекулы в другую, а именно субстрат в продукт (Рисунок 2-11). Субстраты для каждого фермента являются уникальными, как и продукты. Субстрат (рисунок 2-11А) прибывает к ферменту для связывания на активном участке фермента (Рисунок 2-11В), и отправляется как измененный молекулярный объект, именуемый продуктом (Рисунок 2-11C). Ингибиторы фермента также являются уникальными и селективными для одного фермента по отношению с другим. При наличии ингибитора фермента, фермент не может связываться с его субстратами. Связывание ингибиторов может быть необратимым (Рисунок 2-12) или обратимым (Рисунок 2-13).
Когда необратимый ингибитор связывается с ферментом, он не может быть смещен субстратом; таким образом, этот ингибитор связывается необратимо (Рисунок 2-12). Это изображается как связывание цепями (Рисунок 2-12A), которые невозможно отрезать ножницами субстрата (Рисунок 2-12В). Необратимый тип ингибитора фермента иногда называют “суицидальным ингибитором”, потому, что он ковалентно и необратимо связывается с белком-ферментом, постоянно ингибируя его и, следовательно, по существу “убивая” его, сделав этот фермент навсегда не функциональным (Рисунок 212). Ферментативная активность в этом случае восстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулы фермента.
Однако в случае обратимых ингибиторов ферментов, субстрат фермента способен конкурировать с обратимым ингибитором для связывания с ферментом, и удалить его из фермента (Рисунок 2-13). Будь то субстрат или ингибитор “побеждает” или доминирует, зависит от того, кто из них имеет большее сродство к ферменту и/или присутствует в большей концентрации. Такое связывание называется “обратимым”. Реверсивное ингибирование фермента изображается как связывание с нитями (Рисунок 2-13А), так что субстрат может разрезать их ножницами (рис. 2-13В) и вытеснить ингибитор фермента, затем связываются с самим ферментом собственными нитями (Рисунок 2-13C).
Эти концепции могут быть потенциально применены к любым ферментным системам. Некоторое количество ферментов участвуют в нейротрансмиссии, в том числе в области синтеза и уничтожения нейротрансмиттеров, а также в передаче сигналов. Известно, что только три фермента являются целями психотропных препаратов, которые в настоящее время используются в клинической практике, а именно моноаминоксидазы (МАО), ацетилхолинэстеразы, и гликоген-синтазы-киназы (GSK). Ингибиторы МАО более подробно рассматриваются в Главе 7, антидепрессанты и ингибиторы ацетилхолинэстеразы более подробно рассматриваются в Главе 13. Литий может нацеливаться на важный фермент в пути сигнальной трансдукции нейротрофических факторов (Рисунок 2-14). То есть некоторые нейротрофины, факторы роста и другие сигнальные пути через определенный нисходящий фосфопротеин, фермент под названием GSK-3, способствующий гибели клеток (проапоптотические действия). Литий обладает способностью ингибировать этот фермент (Рисунок 2-14). Возможно, что ингибирование этого фермента соответствует физиологическим процессам, которые ассоциируются с литием; потому что его действие может опосредовать нейрозащиту и долгосрочную клеточную пластичность, а также способствовать стабилизации настроения и устранению маний. Новые ингибиторы GSK-3 находятся в процессе разработки.
Цитохром P450 связанные ферменты, принимающие участие в метаболизме лекарств, как мишени психотропных препаратов
Фармакокинетические действия опосредуются через печеночную и кишечную медикаментозную систему, известную как система цитохрома P450 (CYP). Фармакокинетика изучает то, как организм действует на лекарства, в особенности процессы их поглощения, распределения, метаболизма и выделения. Ферменты CYP и фармакокинетические действия, которые они представляют, являются оппозицией фармакодинамических действий лекарств; на последние в этой книге ставится основной акцент. Фармакодинамические действия учитывают терапевтические и побочные эффекты лекарств. Однако многие психотропные препараты также нацелены на CYP ферменты, которые метаболизируют лекарства, краткий обзор этих ферментов и их взаимодействия с психотропными препаратами изложен далее согласно последовательному порядку.