Ферменты CYP следуют тем же принципам, что и ферменты, трансформирующие субстраты в продукты, показанные на Рисунках от 2-11 до 2-13. Рисунок 2-15 изображает концепцию психотропного препарата, который поглощается через стенку кишечника слева, а затем отправляется на большой синий печеночный фермент, чтобы пройти биотрансформацию, так что лекарство может быть отправлено обратно в кровоток, а после выведено из организма через почки. В частности, ферменты CYP в стенке кишечника или печени конвертируют лекарственный субстрат в биотрансформированный продукт, который затем идет в кровоток. Пройдя через кишечную стенку и печень, препарат будет существовать в кровотоке частично как не измененный и частично как биотрансформированный продукт (Рисунок 2-15).
Существует несколько известных систем CYP. Пять из наиболее важных ферментов для метаболизма антидепрессантов показаны на Рисунке 2-16. Есть более 30 известных ферментов CYP и, возможно, еще многие ожидают открытия и классификации. Не все люди имеют одинаковые ферменты CYP. В таких случаях, эти ферменты считаются полиморфными. Например, около 5-10% кавказцев являются плохими метаболизаторами через фермент CYP 2D6 и приблизительно 20% азиатов могут иметь пониженную активность другого CYP-фермента, 2C19. Такие люди с генетически низкой активностью ферментов должны метаболизировать препараты альтернативными путями, которые могут быть не такими эффективными, как традиционные пути; таким образом, у этих пациентов часто возникает повышенный уровень препаратов в их кровотоках и в их мозге, нежели у лиц с нормальной ферментативной активностью. Другие люди могут наследовать фермент CYP, который имеет повышенную активность по сравнению с нормальной ферментативной активностью, и, следовательно, они имеют более низкий уровень лекарственного средства в крови по сравнению с пациентами с нормальной ферментативной активностью. Гены для этих CYP ферментов теперь могут быть измерены, а так же использованы для предвидения, каким пациентам может потребоваться корректировка дозы выше или ниже рекомендуемого уровня для конкретных препаратов, с целью достижения наилучших результатов.
CYP 1A2
Одним из важных CYP ферментов является 1A2. Некоторые антипсихотические препараты и антидепрессанты являются субстратами для 1A2, так же как кофеин и теофиллин (Рисунок 2-17). Ингибитором 1А2 является антидепрессант флувоксамин (Рисунок 2-17). Это означает, что когда субстраты 1A2, такие как оланзапин, клозапин, зотепин, асенапин, дулоксетин или теофиллин, принимаются одновременно с ингибитором 1A2, таким как флувоксамин, уровень субстратов 1A2 в крови и в мозге может возрасти (Рисунок 2-17). Хотя это может быть не особенно клинически важным для оланзапина или асенапина (возможно, несколько увеличится седация), он может потенциально повысить плазменный уровень в случае клозапина, зотепина, дулоксетина или теофиллина и, следовательно, увеличить их побочные эффекты, возможно даже увеличивая риск приступов. Таким образом, дозу клозапина или зотепина (или оланзапина и асенапина, а также дулоксетина), возможно, необходимо снизить в случае приема с флувоксамином или, в другом случае, поменять флувоксамин на другой антидепрессант.
1A2 может также индуцироваться или увеличить свою активность при курении. Когда пациенты курят, любой субстрат 1A2 может уменьшать свой уровень концентрации в крови и мозге, и тогда потребуется увеличение дозировки. Кроме того, у пациентов нашли свою стабильную антипсихотическую дозу, а после начали курить, может случиться рецидив, если уровень препарата упадет слишком сильно. Курильщикам могут требоваться более высокие дозы субстратов 1A2, чем некурящим (Рисунок 2-18).
CYP 2D6
Другой фермент CYP, важный для многих психотропных препаратов - 2D6. Многие антипсихотики и некоторые антидепрессанты являются субстратами для 2D6, а несколько антидепрессантов также являются ингибиторами этого фермента (Рисунок 219). Этот фермент превращает два препарата, рисперидон и венлафаксин, в активные лекарственные средства (то есть, палиперидон и десвенлафаксин соответственно), быстрее, чем в неактивные метаболиты. Назначение субстрата 2D6 пациенту, который либо представляет собой генетически плохой метаболизатор этого фермента или который принимает ингибитор 2D6, может поднять уровень субстрата в крови и мозге. Это может быть особенно важно для пациентов, которые принимают такие субстраты 2D6, как трициклические антидепрессанты, атомоксетин, тиоридазин, илоперидон и кодеин, таким образом, для максимальной безопасности и эффективности может потребоватся корректировка дозы или использование альтернативного препарата. Асенапин является ингибитором 2D6 и может поднять уровни лекарств, которые являются субстратами 2D6.