CYP 3A4
Этот фермент метаболизирует несколько психотропных лекарств, также как и отдельные ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины) для лечения высокого уровня холестерина (Рисунок 2-20). Некоторые психотропные препараты являются слабыми ингибиторами этого фермента, включая антидепрессанты флувоксамин, нефазодон и активный метаболит флуоксетина - норфлуоксетин (Рисунок 2-20). Некоторые непсихотропные препараты являются мощными ингибиторами 3A4, включая кетоконазол (противогрибковый), ингибиторы протеазы (для AIDS/HIV) и эритромицин (антибиотик) (Рисунок 2-20). Для субстратов 3A4 при совместном введении ингибитора 3A4 может потребоваться снижения дозировки субстрата. В частности, объединение ингибитора 3А4 с субстратом 3А4 пимозидом может приводить к повышенным уровням пимозида в плазме, с последующей пролонгацией QT и опасным сердечным аритмиям. Объединение ингибитора 3А4 с альпразоламом или триазоламом может вызвать значительное седативное действие из-за повышенных уровней лекарственного средства в плазме этих последних агентов. Сочетание ингибитора 3А4 с определенными препаратами, снижающими уровень холестерина, которые являются субстратами 3А4 (например, симвастатин, аторвастатин, ловастатин или церевастатин, но не правастатин или флувастатин) может увеличивать риск повреждения мышц и рабдомиолиза из-за повышеннх уровней этих статинов в плазме.
Существуют также некоторые препараты, которые могут индуцировать 3A4, включая карбамазепин, рифампин, и некоторые обратные ингибиторы транскриптазы для AIDS/HIV (Рисунок 2-21). Поскольку карбамазепин является стабилизатором настроения, который часто совмещают с атипичными антипсихотиками, является возможным, что карбамазепин, назначенный пациенту с ранее стабилизированным режимом дозировок клозапина, кветиапина, зипразидона, сертиндола, арипипразола, илоперидона, лурасидона, или зотепина может уменьшить уровень этих агентов в крови и мозге, требуя увеличения их доз. С другой стороны, если пациент, получающий один из этих атипичных антипсихотиков, остановил прием карбамазепина, то их дозы, возможно, потребуется уменьшить, потому что автоиндукция 3А4 карбамазепином реверсируется со временем.
Лекарственные взаимодействия, опосредуемые ферментами CYP, находятся в процессе обнаружения, а активный клиницист, который сочетает препараты, должен быть к этому внимателен, и, следовательно, постоянно получать свежую информацию о том, какие взаимодействия между препаратами являются важными. Здесь мы приводим только общие понятия взаимодействий лекарственных средств и ферментных системам CYP, но подробности перед назначением препаратов, нужно искать в комплексном и обновленном источнике справочной информации (например, Stahl ’s Essential Psychopharmacology: the Prescriber ’s Guide, дополнение к этому учебнику).
Резюме
Около трети психотропных препаратов в клинической практике связываются с нейротрансмиттерным транспортером а, другая треть психотропных препаратов связывается с G-протеин-сопряженными рецепторами. Эти два молекулярных участка, их воздействие на нейротрансмиссию и конкретные лекарства, которые действуют на этих участках, были рассмотрены в этой главе.
В частности, существует два подкласса нейротрансмиттерных транспортеров плазматической мембраны и три подкласса внутриклеточных синаптических везикулярных нейротрансмиттерных транспортеров. Моноаминовые транспортеры (SERT для серотонина, NET для норадреналина, и DAT для дофамина) являются ключевыми для большинства известных антидепрессантов. К тому же, стимуляторы нацелены на DAT. Везикулярный транспортер для всех этих трех моноаминов известен как VMAT2 (везикулярный моноаминовый транспортер 2), также он является целью стимулятора амфетамина.
G-протеиновые рецепторы являются наиболее распространенными мишенями психотропных препаратов, и их действия могут вызывать как терапевтические, так и побочные эффекты. Действие на эти рецепторы происходит в спектре, от действия полного агониста, парциального агониста, антагониста и даже до обратного агониста. Полными агонистами являются естественные нейромедиаторы, а также некоторые препараты, используемые в клинической практике. Однако большинство лекарств, которые действуют непосредственно на G-протеиновые рецепторы, действуют как антагонисты. Некоторые из них действуют как парциальные агонисты и обратные агонисты. Каждое лекарственное средство, взаимодействующее с G-протеин-сопряженным рецептором, вызывает конформационное изменение в этом рецепторе, которое определяет, где на спектре агонистов он будет действовать. Таким образом, полный агонист продуцирует конформационное изменение, которое включает передачу сигнала, и формирование второго мессенджера происходит в максимальной мере. Еще одна новая концепция - это парциальный агонист, который действует как агонист, но в меньшей степени. Антагонист вызывает конформационное изменение, которое стабилизирует рецептора в исходном состоянии и, следовательно, “заглушает” его. При наличии агонистов или частичных агонистов, антагонист заставляет рецептор возвращаться к этому базовому состоянию, и, таким образом, отменяет их действия. Новое действие рецептора представляет собой реакцию обратного агониста, это приводит к конформации рецептора, которая останавливает все действия, даже базовые.