Лекарственные модификации сигнальной трансдукции от ионотропных (иногда называемых ионотрофными) рецепторов могут оказывать глубокое воздействие на психиатрические симптомы. Около пятой части психотропных препаратов используемых в настоящее время в клинической практике, включая многие препараты для лечения тревоги и бессонницы, такие как бензодиазепины, как известно, действуют на эти рецепторы. Поскольку ионотропные рецепторы немедленно измененяют поток ионов, лекарства, которые действуют на эти рецепторы, зачастую имеют почти немедленный эффект, поэтому многие анксиолитики и гипнотики, могут иметь немедленный клинический ответ. Это в отличие от действий многих препаратов на G-протеин сопряженные рецепторы, описанные в Главе 2, которые имеют клинические эффекты, происходящие с существенной задержкой - такие как действие антидепрессантов -обусловлено ожиданием инициирования изменений в клеточных функциях, активированных через каскад сигнальной трансдукции. Здесь мы опишем, как различные препараты стимулируют, или блокируют различные молекулярные участки вокруг рецептор/ионно-канального комплекса. Во всем учебнике мы будем показывать, каким образом специфические лекарственные средства, действующие на конкретные ионотропные рецепторы, имеют конкретные действия в отношении определенных психиатрических расстройств.
Лиганд-ионные каналы: структура и функция
Лиганд-ионные каналы являются рецепторами или ионными каналами? Ответ “да” для обоих вариантов - лиганд-ионные каналы являются типом рецепторов, и они также образуют ионный канал. Вот почему они называются не только каналами (лигандионный канал), но также рецепторами (ионотропный рецептор или ионно-канальный рецептор). Эти термины пытаются охватить двойственную функцию этих ионных каналов/рецепторов.
Лиганд-ионные каналы содержат несколько длинных нитей аминокислот, собранных в виде субъединиц вокруг ионного канала. Оснащением этих субъединиц являются множественные участки привязки для всего, от нейротрансмиттеров до ионов и лекарств. То есть, эти сложные белки имеют несколько участков, где одни ионы транспортируются через канал, а другие привязываются к каналу; где один нейротрансмиттер или даже два котрансмиттера могут действовать раздельно и привязываться к отдельным участкам; где связывание многочисленных аллостерических модуляторов таких как, природные вещества или лекарственные средства, которые связываются с другим участком в отличии от нейротрансмиттера - увеличивают или уменьшают чувствительность открытия канала.
Пентамерные подтипы
Многие лиганд-ионные каналы состоят из пяти белковых субъединиц; поэтому их называют пентамерными. Субъединицы для пентамерных подтипов лиганд-ионных каналов, каждая из которых имеет четыре трансмембранных региона, изображены на Рисунке 3-2А. Эти мембранные белки пересекают мембрану четыре раза (Рисунок 3-2А). Когда выбираются пять копий этих субъединиц (Рисунок 3-2B), они пространственно объединяются, формируя полностью функциональный пентамерный рецептор с ионным
каналом в середине (Рисунок 3-2C). Рецепторные участки находятся в разных местах на каждой из субъединиц; некоторые участки привязки находятся в канале, но многие так же расположены вне канала. Эта пентамерная структура типичная для GABAa-рецепторов, никотиновых холинергических рецепторов, серотониновых рецепторов 5HT 3 и глициновых рецепторов (Таблица 3-1). Препараты, которые действуют
непосредственно на пентамерные лиганд-ионные каналы, перечислены в Таблице 3-2. Если такая структура не кажется очень сложной, пентамерные ионотропные рецепторы имеют еще много разных подтипов. Подтип пентамерного ионотропного рецептора определяются на основе того, какие формы каждой из пяти субъединиц выбраны для сборки полностью составленного рецептора. То есть, существует несколько подтипов каждой из четырех трансмембранных субъединиц, что позволяет объединить несколько различных созвездий полностью сконструированных рецепторов. Несмотря на то, что естественный нейротрансмиттер связывается с каждый подтипом ионотропного рецептора, некоторые препараты используемые в клинической практике, и множество других находящихся на стадии клинических исследований, могут выборочно связываться с одним или несколькими этими подтипами, а с другими - нет. Это может иметь функциональные и клинические последствия. Конкретные рецепторные подтипы и специфические лекарственные средства, которые выборочно связываются с ними, обсуждаются в главах, охватывающих их специфическое клиническое применение.