В 414 году, достигнув пятнадцати лет, Пульхерия решительно отстранила от управления государством префекта Анфемия. 4 июля этого же года она была провозглашена августой, а сенат утвердил ее регентство над императором Феодосием. Одновременно Пульхерия дала обет безбрачия. Вскоре были отчеканены монеты с ее изображением. Разные источники свидетельствуют о том, что Пульхерия сама управляла империей.
Созомен так описал заботу Пульхерии о государственных делах: «Приняв на себя заботы правления, Пульхерия римским миром управляла прекрасно и весьма благопричинно, делала хорошие распоряжения, скоро решала и излагала, что должно, старалась правильно говорить и писать на языках латинском и греческом, и славу всего, что делалось, относила к брату» (IX, 1).
В правление Пульхерии обострились религиозные распри на востоке. В египетской Александрии в 415 году во время таких волнений толпой была растерзана женщина-математик и философ Гипатия. В Персидской державе началась резня христиан, после того как епископ в Сузе Авда разрушил зороастрийский храм. В 420 году Византия вступила в войну с персами, успешно завершив ее через два года подписанием договора, по которому христианам предоставлялась свобода вероисповедания в пределах государства Сасанидов.
После того как 7 июня 421 года император Феодосий вступил в брак с Афинаидой-Евдокией, влияние Пульхерии на государственные дела начало ослабевать. Отойдя от государственных забот, она посвятила себя религиозной и благотворительной деятельности, одновременно сражаясь с Евдокией за влияние на императора.
10 апреля 428 года в Константинополе был рукоположен новый патриарх Несторий, который сразу же заявил: «Царь! Дай мне землю, очищенную от ересей, и я за то дам тебе небо; помоги мне истребить еретиков, и я помогу тебе истребить персов». Несторий начал гонения на последователей различных течений: ариан, новациан, македониан.
Пульхерия присоединилась к врагам Нестория, несмотря на то, что его поддерживали Феодосий и Евдокия. О личной вражде патриарха Нестория и Пульхерии свидетельствует византийский словарь Суда (X век). Причиной названо то, что Несторий будто бы обвинил Пульхерию перед императором в проституции, после чего она воспылала к нему ненавистью.
В июне 431 года состоялся Эфесский собор, на котором Несторий был низложен вопреки воле императора. После этого влияние и авторитет Пульхерии в церковных кругах как Византии, так и в западной части Римской империи, сильно возросли.
В 440-х годах большое влияние при византийском дворе приобрел евнух Хрисафий. Феофан так сообщает о его намерениях: «Нечестивый Хрисафий, с завистью смотревший на согласие Церквей, всемерно старался возмутить их… Но пока Пульхерия всем управляла, он не мог ничего сделать и потому обратился к неопытной Евдокии» (Хронография, 5940). Хрисафий подбил Евдокию просить императора устроить так, чтобы Пульхерия была посвящена в диаконисы. Но патриарх Флавиан предупредил об этом Пульхерию, и та смогла этого избежать, временно удалившись из дворца.
Иоанн Никиусский, настроенный против Пульхерии, рассказывает про опалу Пульхерии другую историю. По его словам, она подготовила указ о переходе дворца и другого имущества императрицы Евдокии в свою собственность. И Феодосий собирался его подписать, но заметил приписку, что его жена должна стать рабыней Пульхерии. Это так разгневало императора, что он отослал сестру и приказал патриарху посвятить ее в диаконисы. Феофан, прославляющий деяния Пульхерии, превращает эту историю в шутку: «Между прочим премудрая Пульхерия раз предложила ему [Феодосию] бумагу об отдаче ей в рабство супруги его, Евдокии, которую он, не читавши, подписал, за что потом она укоряла его» (там же, 5941).
Однако вскоре и сама Евдокия оказалась в опале, заподозренная мужем в супружеской неверности, а Пульхерия, по просьбе Феодосия, вернулась во дворец. Хрисафий позднее был выдан по приказу Пульхерии своему кровнику и убит.
После победы над несторианством возникла новая ересь, учение константинопольского архимандрита Евтихия об отрицании человеческого начала во Христе. По этому поводу в 449 году в Эфесе собрался собор, который низложил патриарха Флавиана. Это возмутило римского папу Льва I, который принялся слать многочисленные письма Феодосию и Пульхерии, но император к мнению папы не прислушался. Ситуация разрешилась только после гибели Феодосия в июле 450 года при неудачном падении с лошади.
Феофан так рассказывает о событиях после смерти Феодосия: «Между тем блаженная Пульхерия, пока никто еще не знал о смерти императора, послала за Маркианом, мужем сколь умным, столь же и скромным, притом уже довольно пожилых лет и способным к делам, и когда он явился к ней, сказала ему: «Так как император скончался, то я избираю тебя из всего сената, как достойнейшего прочих. Дай мне слово, что ты уважишь девство мое, которое обещала я Богу, и я провозглашу тебя царем» (там же, 5942).
Сын фракийского пастуха Маркиан, женившись на 51-летней Пульхерии, стал византийским императором 25 августа 450 года. Чтобы подтвердить свою легитимность в Западной империи, он совместно с Пульхерией созвал в октябре 451 года Халкидонский собор, который назвал собор 449 года «разбойничьим» и осудил его решения.
С точки зрения утверждения своего авторитета Пульхерия выбрала наиболее оптимальный вариант поведения. Традицией Византии было заключение всякого рода союзов с помощью браков. Что касается просьбы «уважить девство», то она была связана с тем, что, как мы знаем, Пульхерия приняла обед безбрачия.
В Константинополе Пульхерия построила три храма: это Влахернская церковь, монастырь Панагии Одигитрии и святилище Халкопратии, куда поместила христианские реликвии. Согласно Никифору Каллисту, Пульхерия в Халкопратейском храме положила пояс Пресвятой Богородицы, принесенный из Палестины в Константинополь еще при Аркадии; в храме Одигитрии поставила икону Богоматери; во Влахернскую церковь пожертвовала погребальные пелены Богоматери, присланные из Иерусалима архиепископом Ювеналием.
Умерла Пульхерия в 453 году, завещав все свое имущество бедным.
Заслугой августы стало кардинальное изменение отношения населения ко двору императора, который — особенно в сравнении с двором Элии Евдоксии — сделался олицетворением праведной жизни. Императорская семья жила по правилам и распорядку монастыря. Особое участие в этом периоде жизни Пульхерии принимал архиепископ Аттик.
Современные ей церковные историки, в частности Созомен, пишут о Пульхерии как о человеке целеустремленном и решительном. Она получила хорошее образование и в своем окружении предпочитала видеть ученых. Пульхерия принимала деятельное участие в решении религиозных вопросов. При ее регентстве в 415 году были изданы указы об уголовном преследовании собраний монтанистов и евномиан. Еще одним направлением, подвергшемся преследованию, стало аномейство (Сократ Схоластик, V, 20). В 416 году вышел указ о запрещении занимать государственные должности язычникам. В 418 году были отстранены от государственной службы и службы в армии иудеи, при этом им было оставлено право занимать должности адвокатов и городских сенаторов. Пульхерия серьезнейшим образом повлияла на итоги Халкидонского собора.
Невозможно обойти тему противостояния императрицы Евдокии и Пульхерии. Борьба за влияние на императора была тесно связана со стремлением влиять на государственную политику. Очевидным препятствием к политической карьере самой Пульхерии стал ее пол. Для Ранней Византии появление женщины в качестве главы государства было неприемлемо. Поэтому Пульхерия правила от имени брата, а затем мужа.
Пульхерия вошла в историю благодаря своей благотворительности, строительству церквей, организации монастырей. Основной ее заботой была чистота веры, борьба с еретическими учениями, поддержка христианских подвижников. Немало усилий она отдала поискам мощей святых мучеников. Такой она предстает в сочинениях церковных историков.