В начавшейся войне первоначальная лёгкость сыграла злую шутку, — царь с радой решили, что задача выхода к Балтике почти решена, осталось последнее усилие, но, не сделав его, решили, что наступило подходящее время сделать такой же быстрый «геопрорыв» и к Черному морю, разгромив старого врага Крымского хана.
Сейчас и поездом это расстояние пересечь — быстро не получается, а тогда пешком. Неудивительно, что измученные переходом русские войска не смогли разгромить Крымское ханство, и потерпели поражение. Это было первое крупное военное поражение Ивана Грозного. Понятно, что с его самолюбием вершителя, победителя и нервным состоянием — он тяжело переживал это поражение.
А в это время «ливонская река» на месте не стояла, — ливонский магистр не стал дожидаться возвращения русских войск и обратился за помощью к соседям. Дружелюбные соседи «помогли», — разделили земли ливонского ордена между собой, Ливонский орден прекратил своё существование, и разгромили оставшиеся в Прибалтике русские войска. И Ивана Грозного ждали уже не вояки ливонского ордена, а мощные войска Швеции и союза Польши и Литвы.
В 1559 году русские войска в Прибалтике потерпели несколько поражений. Иван Грозный срочно собрал большое войско и под предводительство героя штурма Казани князя Курбского бросил на помощь. Началась затяжная изнурительная 25-летняя война, в которой Иван Грозный иногда использовал оригинальные методы воздействия на противника, — чтобы остановить продвижение войск польского короля Стефана Батория, он решил на него повлиять через папу Римского и послал к нему посольство.
Что пообещал папе Римскому Иван Грозный, не ясно, но Папа Римский решил помочь Ивану Грозному и послал к Баторию своего помощника иезуита Поссевина, который приехал уговаривать польского короля во время осады его войсками Пскова, но Баторий проигнорировал папу Римского.
В следующем году — 1560, у Ивана Грозного случилась ещё одна беда — внезапно умерла его жена Анастасия Романовна, которую он очень любил, и которая была ему надёжной опорой. Со времен болезни Ивана в 1553 году между Анастасией и членами Избранной рады сложились плохие отношения, которые только ухудшались из-за взаимной ревности к влиянию на царя. Было похоже, что Анастасию отравили, и об этом по Москве пошли упорные слухи.
К тому же, до смерти Анастасии, поражения русской армии самолюбивый Иван не хотел брать на себя, и было желание свалить на удачу на советников, которые за 13 лет совместной работы, конечно же, не раз ошибались и за такой длительный срок надоели, приелись Ивану. Впечатлённый смертью Анастасии, Иван Грозный решил устроить репрессии её недругам, — Адашев был арестован и умерщвлён в тюрьме, священника Сильвестра сослали в Соловецкий монастырь, где он вскоре тоже был умерщвлён. Подверглись жёстким репрессиям многие бояре.
В 1563 году умер своей смертью опорный человек Ивана Грозного с детства — митрополит Макарий. Иван остался без духовника-советника, без жены, без Избраной рады — один, и всё становился жёстче и остервенелее, репрессии усиливались. А гнёт неудач и бед на Ивана Грозного усиливался — в 1564 году русская армия потерпела ряд крупных поражений от польско-литовских войск. Это поражение усугубилось ещё тем, что герой взятия Казани полководец князь Андрей Курбский, опасаясь репрессий по поводу поражений, в апреле 1564 года перешёл к врагам, в Литву, то есть — предал.
В результате для Ивана Грозного наступил очередной этап качественного изменения в худшую сторону. Кроме того, объективно для такого талантливого руководителя наступает иногда момент прихода таких мыслей — и так Иван смолоду играл роль первой скрипки, самому приходилось находить гениальные решения и брать за осуществление их ответственность, несмотря на многочисленных советников. Эту истину подтвердят многие директора заводов, фирм и корпораций — не с кем на одном уровне обсудить различные проблемы, только в узких темах со специалистами; хотя многие в своих сегментах делают работу хорошо и профессионально, но совещаться с ними по стратегическим вопросам высокого уровня зачастую бесполезно. А Иван Грозный с детства много читал, у него была огромная библиотека, в своё время он был одним из самых образованных людей с природным мощным умом.