На думку сучасних істориків, намагаючись не допустити об'єднання сил кальницького полковника І. Сірка з армією московського воєводи В. Шереметева, гетьман І. Виговський наказав полковнику Тимошеві Носачу перешкодити їхнім планам. Проте полковникові І. Сірку вдалося завдати поразки висланим супроти нього військам, очолюваним полковником Носачем.
На прохання московського командування козаки чинили напади на війська й на самого кримського хана Мухаммеда–Гірея IV. Неподалік міста Умань І. Сірко розбив ординців і розташувався в гирлі Південного Бугу на Андріївському острові.
Такі дії полковника І. Сірка, на думку дослідників, негативно вплинули на позиції гетьмана І. Виговського. Хан Мухаммед — Гірей IV покинув Виговського й повернувся до Криму. У вересні 1659 року І. Виговському довелося зректися гетьманства.
Після усунення І. Виговського від гетьманської влади на козацькій раді в Білій Церкві Юрія Хмельниченка знову проголосили гетьманом України. Серед головних дорадників новообраного гетьмана був і полковник І. Сірко.
17 жовтня 1659 року на чолі старшини, серед якої був й І. Сірко, Ю. Хмельницький переправився на лівий берег Дніпpa, де було московське військо, командири якого не наважувалися перейти на інший берег. 19 жовтня того ж року, прибувши до Переяслава, гетьман Ю. Хмельницький розпочав переговори з царськими боярами, а вже 27 жовтня підписав новий російсько–український договір — Переяславські статті.
Вважають що на Переяславській раді був присутній і кальницький полковник І. Сірко, який з іншими представниками козацької старшини належав до прихильників укладання нового союзу з Московією. Історики зазначають, що є дві версії тексту договору. Різниця між ними полягає в тому, що на одному з документів наявні підписи всіх старшин, а в іншому — підписи більшості старшин, у тому числі й підпис Сірка, були зроблені Ю. Хмельницьким. С. Величко також згадує, що замість І. Сірка угоду підписав Ю. Хмельниченко. Д. Яворницький, як й інші тогочасні дослідники, пояснював це тим, що Сірко був неписьменним: «Присяглася і підписалася козацька старшина, а в її числі і кальницький полковник Іван Сірко, за якого, через його неписьменність, розписався гетьман Юрій Хмельницький». Проте сучасні історики вважають, що так полковник намагався ухилитися від можливих зобов'язань перед московським урядом та залишити собі можливості для свободи маневрів. Але московський уряд, прагнучи мати союзника в особі популярного і впливового кальницького полковника, відзначив його царською нагородою за вірну службу.
Протягом осені 1659–го та зими 1660 року І. Сірко разом із наказним гетьманом М. Ханенком продовжив боротьбу проти І. Виговського, взявши участь в облозі Барського замку. За наказом гетьмана Ю. Хмельницького навесні 1660 року І. Сірко вів успішну боротьбу з ординцями, здійснив низку походів у кримські та турецькі володіння, зокрема похід на Очаків.
Під час Чуднівської кампанії (вересень — жовтень 1660 року) Сірко залишив Ю. Хмельницького, який уклав новий союз із Польщею — Слободищенський трактат (1660) — та успішно воював із кримськими татарами. У ході однієї сутички йому навіть удалося захопити 16 тисяч ханських коней. Цю новину польському королю повідомив покоєвий короля Іван Мазепа.
Протягом 1661 року Сірко, як і інші козацькі старшини, не прихилявся тоді ні до царської, ні до королівської величностей, успішно чинячи опір ординцям.
В умовах боротьби за владу на Лівобережжі Сірко не виявився прихильником і нового претендента на гетьманство — наказного гетьмана Лівобережної України Якима Сомка, звинувачуючи його та його небожа Хмельниченка в розв'язанні ними усобиць. Про гостроту конфлікту свідчить той факт, що наказний гетьман навіть видав універсал, прирікаючи Сірка мало не на смертну кару. Козацький полковник також не залишився в боргу. Як повідомляє літописець Самійло Величко у своїх листах до призвидців громадянської війни, Сірко погрожував усуненням з гетьманства: «Господь допоможе війську об'єднатися, і повстане чорна рада військова», «можемо взяти тебе й… викинути з гетьманства, як непотрібну п'явку з верші».
Втративши підтримку з боку козацтва, не маючи успіху в боротьбі за владу, батькового таланту політика і воєначальника, розчарувавшись, Ю. Хмельниченко вирішив постригтися в ченці. Новим гетьманом на Правобережжі був обраний Павло Тетеря.
1663 рік став доленосним у житті Івана Сірка: його вперше було обрано на надзвичайну і впливову посаду у Війську Запорозькому — кошовим отаманом.
Іван Сірко став кошовим отаманом у дуже складний і суперечливий час. Після 1660 року Правобережна Україна знову опинилася під владою Речі Посполитої. Це був час загострення боротьби між гетьманами за владу в Україні, час постійних спустошливих вторгнень на її землі польських і татарських володарів. За таких обставин від кошового отамана вимагалися талант політичного діяча, принциповість, досвід, глибоке розуміння військово–стратегічної ситуації, здатність робити відповідальний вибір. Як зазначають сучасні дослідники, політичними пріоритетами І. Сірка стають, по–перше, протистояння турецько–татарській експансії на українські землі, а по–друге, збереження непохитності вольностей Запорожжя.
У боротьбі за владу в Лівобережній Україні 1663 року І. Сірко підтримав кошового отамана Січі Івана Брюховецького. Саме підтримка знаного й авторитетного козацького старшини відіграла неабияку роль в утвердженні Івана Брюховецького як гетьмана. За цей учинок деякі сучасні історики звинувачують Сірка у «відсутності стратегічного мислення, схильності до різких політичних поворотів, навіть у політичній наївності».
Сучасники Брюховецького також відзначали наявну відмінність між двома козацькими лідерами. Так, автор тогочасної пісні «Курта» з неприхованою неприязню говорить про гетьмана І. Брюховецького і з симпатією оповідає про Івана Сірка:
Обрання І. Брюховецького гетьманом підштовхнуло польського короля розпочати активні дії. На Правобережжі в січні 1663 року новим гетьманом стає зорієнтований на Польщу лицемірний честолюбець Павло Тетеря.
Протягом осені 1663 — зими 1664 року об'єднана 100–тисячна польсько–українська армія, очолювана самим Яном Казимиром, участь у поході якого була обумовлена великим бажанням узяти реванш після поразок від Б. Хмельницького, виступила на Лівобережжя. Король вирушив походом на Сіверщину, П. Тетеря — на Полтавщину (не бажаючи керувати військом, він доручив командування авторитетному серед козацтва полковнику Іванові Богуну). Кінець листопада — початок грудня 1663 року позначився великими воєнними успіхами для польського війська. Польська армія, переправившись на лівий берег, зайняла Переяслав, Ніжин, Чернігів і Батурин. Мужній опір полякам вчинили жителі Салтикової Дівиці й Мени. Три дні захищався Короп.
У цей же період (жовтень — грудень 1663 року) запорожці, очолені І. Сірком, своє кошове отаманство здали Пилипчаті, та московські ратники на чолі з Григорієм Косаговим, калмики здійснили два походи на Перекоп і визволили невільників та зруйнували кочів'я ординців. Такі дії давали привід кримському ханові не поспішати з допомогою польському війську, яке в цей час, очолюване королем Яном Казимиром, вдерлося на Лівобережжя й очікувало весь грудень на підмогу татар. Докладаючи зусиль, аби привернути на свій бік авторитетного козацького ватажка, популярність якого дедалі зростала (його вже почали серйозно розглядати як претендента на гетьманську булаву), король Ян Казимир навіть послав йому з Шаргорода 300 золотих червінців і золотий ланцюг. Та відважний козацький лицар, звісно, відмовився від цього знаку королівської уваги.
На початку 1664 року фортуна зрадила полякам. 23 січня польське військо з'явилося під Глуховим, героїчна облога якого тривала два тижні. «Під Глуховим забаритися довелося», — писали польські учасники походу. Велику допомогу надав захисникам міста полковник Іван Богун, повідомляючи про плани польського командування (на думку деяких істориків, він належав до кола опозиційно налаштованих до П. Тетері старшин). 8 лютого 1664 року, втративши 4 тисячі жовнірів, Ян Казимир змушений був зняти облогу й вирушити до Севська, де 17 лютого об'єднався з литовцями.