Жорстоке поводження поляків викликало опір лівобережного козацтва. Дошкуляла зима. Становище україно–польських сил, очолених королем, стало погіршуватися. У цей же період, імовірно, при спробі арешту, королю стало відомо про належність полковника І. Богуна до опозиції, останнього було вбито.
Невдачі польської армії під Новгород–Сіверському прискорили королівське рішення. На військовій раді в лютому 1664 року було вирішено відмовитися від планів відновлення королівської влади на Лівобережжі та повернутися до Польщі. Король із частиною війська під тиском московської армії та козацьких полків лівобережного гетьмана І. Брюховецького відійшов через Білорусь до Польщі. Частину війська він направив на Правобережжя, де з лютого 1664 року розгорталося антигетьманське повстання. Про його масштаби писав і Павло Тетеря: «Ніде ми не зустрічаємо ворога в чистому полі, але він розсіяний по містечках і містах, і настільки уперто тримається… що нам доводиться хіба що приступом брати кожне з них…»
Здійснивши успішні походи на Крим, форсувавши Буг і Дністер, атакувавши турецькі села вище Бендер (Тягині), де «багатьох бусурман побив і здобич велику взято було», Сірко виступив на охоплене повстанням Правобережжя. «Сірко з кількома сотнями кінних свавільників, вийшовши з Дніпра, увійшов до України, бунтуючи поспільство, до котрого маса людей горнеться», — так описував події кримський хан Мухаммед–Гірей IV.
Проте є версія, згідно з якою Ю. Хмельницький начебто обмовився своїй сестрі (удові по Д. Виговському та дружині П. Тетері) про свій намір узяти участь у змові, ініціатором якої був І. Сірко. Та, у свою чергу, розповіла про це чоловікові, і Тетеря наказав арештувати Юрія–Гедеона. Його схопили в Городищі, коли він повертався до монастиря від своєї сестри. Прямих доказів його вини, як і вини митрополита Іосифа Нелюбовича–Тукальського, не було, але це не завадило П. Тетері спочатку відіслати їх до Львова, а потім — до фортеці Мальборк (Марієнбург) у Пруссії, де вони провели кілька років аж до укладення Андрусівського перемир'я (1667).
За іншою версією, участь І. Сірка в антигетьманському повстанні на Правобережній Україні була обумовлена свавіллям польської адміністрації, зокрема немирівського старости Домбровського, який наприкінці 1663 — на початку 1664 року наказав утопити сотника та кількох козаків. Їхні товариші втекли на Запорожжя, вчинивши у відповідь свавілля щодо польських посадовців, підбурили Сірка та Сулимку на повстання проти короля й Речі Посполитої, що й «почало тяжку війну в Україні».
У ході антигетьманського повстання відбулася низка кровопролитних битв між козацькими загонами Івана Сірка та московськими ратниками воєводи Г. Косагова — з одного боку, й об'єднаними силами полків П. Тетері та польських військ С. Чарнецького — з другого. Сірко досить успішно відбивався від польських військ, узяв в облогу П. Тетерю під Вільховцем, прагнув освоїти шляхи, які сполучали Правобережну Україну з Лівобережжям, діяв під Смілою, Лисянкою та Криловим. Піднявшись Дніпром вище Крилова, Сірко об'єднався з лівобережним гетьманом І. Брюховецьким, допоміг останньому укріпитися в Каневі. У квітні 1664 року Сірко виступає проти найжорстокішого карателя українського народу коронного гетьмана Стефана Чарнецького (якого за те, що він убирався в тигрову чи леопардову шкуру козаки з ненавистю називали «рябою собакою»). Битва під Паволоччю не принесла успіху жодному з воєначальників. Але й облога Черкас (де перебував І. Сірко) також була невдалою. Після семи днів він був змушений зняти облогу міста. Битва в Капустяній Долині завершилася перемогою І. Сірка. Але радість розгрому найлютішого ворога козацтва була неповною: у битві загинув рідний брат отамана. Прагнучи хоч якось дошкулити козацькому звитяжцю, поляки відрубали братові Сірка голову, настромили на корогву й передали своєму воєначальнику.
Допомагаючи встановлювати владу на Правобережжі гетьманові І. Брюховецькому, Сірку вдалося здобути Медведівку, Чигирин, Умань і Брацлав, у якому захопив обоз П. Тетері зі скарбами, які той прагнув забрати з собою до Польщі. Запорожці захопили все Поділля та південну Київщину. У листі від 13 березня 1664 року Іван Сірко повідомляв Москву про визволення й приєднання відповідних земель до Гетьманщини. На думку сучасних істориків, цей Сірковий похід сприяв утворенню там гетьманства Петра Дорошенка.
Поширення влади Сірка на території від Дністра до Дніпра, посилення міжстаршинського протистояння, низка поразок, погіршення внутрішньополітичної ситуації на Правобережжі та зростання невдоволення демагогічною політикою І. Брюховецького змусили козацького воєначальника Івана Сірка наприкінці 1664 року повернутись на Слобожанщину. Він, харківський полковник, жив із сім'єю переважно в Мерефі.
Протягом 1665–1666 років Сірко час від часу тривожив своїми наскоками кримських татар. Так, джерела повідомляють про те, що харківський полковник Сірко розгромив татар під Балаклією і звільнив полонених, здійснив спільний із калмиками похід та походи під Перекоп та Очаків.
1667 року змінилося міжнародне становище, що було обумовлено укладенням між Польщею і Росією так званого Андрусівського перемир'я від 20 січня. Відкинувши умови Переяславської угоди 1654 року, Росія йшла на компроміс із Річчю Посполитою, але за рахунок територіального поділу України й визнання за Польщею права на правобережні землі, а над Запорозькою Січчю встановлювалося двовладдя цих двох держав. Дуже промовистою є оцінка тогочасним правобережним гетьманом П. Дорошенком домовленостей в Андрусові, висловлена в одному з листів до кримського хана: «…ми однак довіряти не можемо, щоб краєві нашому, домовившись Москва з Поляками, з якими вічний спільний мир учинили, зашкодити не хотіли».
«Андрусівський торг» (як влучно назвав ці події С. Величко) вкрай загострив міжусобну боротьбу. Були моменти, коли в Україні водночас були при владі три гетьмани різної політичної орієнтації, кожний із яких тягнув за собою козаків свого полку й обов'язково запрошував як своїх союзників ханські орди. Руїна досягла свого апогею. Громадянська війна спалахнула з новою силою.
Проти угоди рішуче виступив правобережний гетьман П. Дорошенко. Його заклики до боротьби за незалежність Вітчизни добули широку підтримку не тільки на Правобережжі, а й на Запорожжі та Лівобережжі. Антимосковську позицію зайняв І. Сірко.
Улітку та восени 1667 року правобережний гетьман П. Дорошенко розгорнув воєнні дії проти Польщі, які дістали назву Підгаєцької кампанії. У серпні того ж року в Україні з'явилася орда під проводом калги–султана Керим–Гірея, згодом прибули й турецькі яничари. У вересні об'єднані сили калги та Дорошенка розпочали регулярні воєнні дії. Останній, готуючись чинити опір ворожим силам, розраховував на непідготовленість Польщі. Але польний гетьман Ян Собеський, талановитий полководець, який стояв на чолі коронних військ, знав про наступ, що планувався. Розіславши універсали, він попередив шляхту прикордонних воєводств про загрозу татарського нападу, підготувався до відсічі й сам. У другій половині вересня 1667 року Дорошенко з 24 тисячами своїх козаків, із 40 гарматами й кількома десятками тисяч орди під проводом калги Керим–Гірея був уже в Галичині. Туди ж прийшли й три тисячі турецьких яничарів із 12 гарматами. Проти цих сил Ян Собеський міг виставити лише 15 тисяч регулярного війська й кілька тисяч озброєної челяді. Але його підтримав запорозький кошовий І. Сірко, який ще в січні 1667 року побував у Львові й заявив, що не визнає П. Дорошенка гетьманом і готовий зі своїми козаками вчинити диверсію проти Криму, аби стримати Дорошенкових спільників — татар. Собеський укріпився на дуже сильній позиції біля Підгайців, де на початку жовтня його облягли козаки й татари.