В сентябре 1936 г. был направлен в Мадрид в качестве резидента НКВД и главного советника по внутренней безопасности и контрразведке при республиканском правительстве. Организовал вывоз в СССР испанского золотого запаса, за что награжден орденом Ленина и повышен в звании. Принимал участие в организации контрразведывательной службы республиканцев — Службы военной информации (исп: Servicio de Informacin Militar, SIM) и создании школ для подготовки диверсионных групп для действий в тылу противника. Руководил операцией по подавлению вооруженного выступления сторонников ПОУМ в Каталонии (91).
Предполагая, что его могут арестовать, прихватив 60 тысяч «казенных» долларов, что по тем временам были немалые деньги, Орлов с женой и дочерью бежал в США. Опасаясь возмездия, написал Сталину и Ежову письма, в которых предупредил, что в случае репрессий по отношению к нему и членам его семьи выдаст западным спецслужбам известных ему советских разведчиков и их агентуру. Преподавал в университетах США, где спокойно дожил до 78 лет. В 1956 г. опубликовал переведенную на многие языки книгу «Тайная история сталинских преступлений». Тогда же в крупном американском журнале «Лайф» Орлов опубликовал две статьи, в которых раскрыл «самый сенсационный, тщательно охраняемый секрет в чудовищной карьере Иосифа Джугашвили, вошедшего в историю под именем Сталина». Эта тайна якобы терзала душу «отца народов» и «обрекала на смерть любого, кого подозревали в проникновении в нее». В статьях Орлов попытался доказать, что Сталин являлся агентом царской охранки и профессиональным провокатором.
В августе 1937 г. Орлов получил приказ уничтожить приехавшего в Испанию австрийского социалиста Курта Ландау, который поддерживал ПОУМ и был сторонником Троцкого. Орлов докладывал в Москву: «Литерное дело Курта Ландау оказалось наиболее трудным из всех предыдущих. Он находится в глубоком подполье... Но я надеюсь, что мы и этот литер проведем так, как вы этого от нас требуете» (ликвидация на языке разведки именовалась тогда «литерным делом»). Курт Ландау по «литерному делу» был убит. Трагически сложилась судьба секретарей Троцкого — четверо из них были расстреляны в СССР, а двое — за его пределами. Гражданин Чехословакии Эрвин Вольф, являвшийся секретарем Троцкого в Норвегии, бесследно исчез в Испании осенью 1937 г. Рудольф Клемент, секретарь Троцкого в Турции и Франции и секретарь Бюро IV Интернационала, таинственно исчез в Париже в июле 1938 г. Клемент принимал активное участие в сборе материалов для расследования московских процессов и в подготовке учредительной конференции IV Интернационала.
Вскоре после его исчезновения несколько его коллег, а затем и Троцкий получили однотипные письма за подписью «Фредерик». Этим псевдонимом Клемент действительно пользовался, но лишь до 1936 г., когда он заподозрил, что эта кличка стала известна НКВД или гестапо. В письмах говорилось о разрыве Клемента с движением IV Интернационала. Автор письма упоминал о вымышленных беседах Троцкого с Клементом по поводу допустимости «временных уступок фашистским верхам во имя пролетарской революции».
Спустя несколько месяцев после исчезновения Клемента его зверски расчлененное тело было найдено в Сене. Подробности убийства Клемента стали известны после публикации воспоминаний Судоплатова. Агент НКВД литовец Эйл Таубман (кличка Юнец) сумел войти в доверие к Рудольфу Клементу и в течение полутора лет работал его помощником. Как-то вечером Таубман предложил Клементу поужинать с его друзьями и привел его на квартиру на бульваре Сен-Мишель, где их поджидали боевики — бывший офицер турецкой армии и молодой сотрудник НКВД Коротков, ставший в 1940-е гг. начальником нелегальной разведки МГБ СССР (92). Турок заколол Клемента, тело расчленили, уложили в чемодан и бросили в Сену. В Москве палачей наградили и трудоустроили. Турок стал «хозяином» явочной квартиры в Москве, а Таубман сменил фамилию на Семенов и был послан на учебу в Институт химического машиностроения. Впоследствии он перешел на службу в органы госбезопасности (93: 58).
16 февраля 1938 г. в возрасте тридцати двух лет при невыясненных обстоятельствах умер старший сын и помощник Троцкого Лев Седов. Он умер после операции по поводу аппендицита в русской клинике в Париже. Большинство политических сторонников Троцкого считали, что Седов был либо убит сталинскими агентами в больнице, либо отравлен ими ранее. Однако Павел Судоплатов, отвечавший в это время за проводимые НКВД убийства за рубежом (в том числе за убийство Троцкого), писал в своих мемуарах, что «ни в досье Седова, ни в материалах по троцкистскому интернационалу не нашел никаких свидетельств, что это было убийство» (94: 95).