Активная модернизация А6М продолжалась, поскольку перейти к выпуску принципиально нового палубного самолета в ходе войны было непросто.
К лету 1942 г. основной серийно строящейся модификацией была А6МЗ, но в ходе начавшегося 2 июля 1942 г. сражения за остров Гуадалканал выявились неожиданные факты. А6М действовали с наземных баз, значительно удаленных от мест воздушных боев, десантирования и наземных сражений. Очень часто увлекшимся боем летчикам А6МЗ не хватало запаса топлива, чтобы вернуться на свои аэродромы. Расход топлива у мотора «Сакае»21 оказался много больше, чем у «Сакае» 12. Посадка же в гористых джунглях Новой Гвинеи почти всегда означала потерю самолета, а зачастую и летчика. На А6МЗ стали подвешивать бак в 45 литров, но поскольку А6МЗ имел меньшую площадь крыла, чем А6М2, а взлетный вес вырос, управляемость ухудшилась, и пришлось ввести вновь старые округлые законцовки крыла. Этот вариант именовался А6МЗ-ко или модель 22. Битва за Гуадалканал окончилась в феврале 1943 г. поражением японцев. Исход воздушных сражений определялся теперь не маневренностью японских машин, а дисциплиной американских пилотов, все шире применявших тактику «ударь и убегай». Кстати, столкнувшись с А6МЗ, американцы поначалу приняли его за новый самолет и дали А6М новое имя - «Хэмп». Это усилило путаницу, поскольку А6М уже имел среди союзников кодовые имена «Хэп» и «Зек» - от «Иезекиль».
В боях на Новой Гвинее А6М встретились в воздухе с целым рядом самолетов союзников. Р-39 «Аэрокобра» справлялся с А6М с трудом - низковата была скороподъемность и было много отказов 37-мм пушек. Однако если пилоту Р-39 удавалось попасть в А6М, то зачастую последний просто полностью разваливался. Р-38 «Лайтнинг» выглядел значительно лучше Р-39- Так, 27 декабря 1942 г. 39-я американская истребительная эскадрилья, не понеся потерь, уничтожила 15 А6М. Справлялись с А6М и пилоты Р-40, если только не оказывались вовлеченными в маневренный бой. Бомбардировщики были для А6М противниками не легче. Так, В-26 был для «Зеро» сложной целью: из 7 В-26, бомбивших аэродром Лаэ в одном из вылетов, 9 А6М сбили лишь 1 машину.
После боев за остров Гуадалканал в апреле 1943 г. командующий объединенным флотом Японии Исороку Ямамото решил проинспектировать состояние передовых баз. 18 апреля на двух бомбардировщиках
G4M под охраной А6М он вылетел в инспекционную поездку. Высланные на перехват два звена P-38G «Лайтнинг» поставленную задачу выполнили - G4M были сбиты, причем эскортные А6М ничего не смогли сделать, и большинство из них разделило судьбу охраняемых бомбардировщиков.
Видя, что на средних и больших высотах А6М проигрывает и Р-38, и появившимся впервые в 1943 г. истребителям F6F «Хеллкэт», японцы попытались модифицировать А6М. Арсенал морской авиации в г. Йокосуке попытался оборудовать А6М турбокомпрессором и улучшить летные данные самолета на большой высоте. Новая модель именовалась А6М4, но было построено всего два экземпляра, и из-за трудностей с двигателями в серию модель не пошла.
Пока шли эксперименты с турбокомпрессорами, было решено попытаться улучшить А6МЗ. Переделали крыло, утолщив обшивку и уменьшив размах до 11 м, но в отличие от А6МЗ на модели 31 сделали закругленные законцовки. Площадь крыла уменьшилась по сравнению с А6МЗ на 0,23 м, силовую установку усовершенствовали установкой реактивных патрубков. В результате вес новой модификации вырос на 183 кг, но скорость увеличилась до 561 км/ч на 6000 м. Маневренность почти не ухудшилась, а ряд характеристик, в частности скорость сваливания, даже улучшились. Этот самолет получил обозначение А6М5.
К осени 1943 г. А6М5 модель 52 уже строилась серийно. Первый вариант модели 52 (модель 52-ко) вскоре был заменен на модель 52-оцу, имевшую вместо 7,7-мм пулемета в фюзеляже пулемет Типа 3- Эта модель была лучшей среди А6М, но военные требовали «улучшений», и свойства А6М неизменно ухудшались. Вместо одного 13,2-мм пулемета на А6М5 модель 52-каи поставили три. Эта модель являлась чисто сухопутной, у нее отсутствовал посадочный крюк. Установили протестированный бак емкостью 140 л под кабиной. Все чаще на А6М подвешивали бомбы и даже неуправляемые ракеты.
Пытаясь улучшить живучесть и огневую мощь, арсенал морской авиации в Кагамигахаре совместно с Мицубиси разработал модификацию А6Мб, имевшую усиленное бронирование, протектирование баков и вооружение из трех 13,2-мм пулеметов и трех 20-мм пушек. Когда удалось изготовить новый мотор «Сакае» 31 с непосредственным впрыском водно-метаноловой смеси в цилиндры, в серию попытались запустить А6Мб модель 53-хей. Но недоработанная система впрыска часто выходила из строя, и крупной серии не последовало.
Была попытка переделать А6Мб в пикирующий истребитель-бомбардировщик. Эта модификация - А6М7 - могла нести 250-кг бомбу под фюзеляжем одновременно с двумя 340-л сбрасываемыми подкрыльными баками. От А6Мб он отличался множественными усилениями конструкции. Попытка выпустить крупную серию таких машин в мае 1945 г. захлебнулась из-за развала японской авиапромышленности вследствие бомбардировок. Однако небольшое число А6М7 приняло участие в боях, правда, в основном в качестве камикадзе.
Хотя А6М5 и А6Мб были значительно лучше ранних А6М и по живучести, и по вооружению, превосходили их в скорости и сохранили неплохую маневренность, новые американские истребители F6F «Хеллкэт» и F4U «Корсар» не оставляли А6М никаких шансов на успех.
Опытных японских пилотов становилось все меньше, а истребителей противника все больше. Резерв летчиков у Японии и до войны был не так велик, как у США (около 300 человек), а в ходе войны этот разрыв еще более увеличился. Трудности со снабжением японской авиации горючим все возрастали, а это отражалось на подготовке курсантов.
Американцы тщательно изучали тактику японской авиации и активно использовали свое техническое превосходство, например в радиолокации. Уничтожить обнаруженные группы японских самолетов было делом техники - внезапные атаки с выгодных тактических направлений почти всегда были результативны.
На вираже А6М уходил от «Хеллкэта» за четверть полного круга, кроме того, F6F-3 имели по сравнению с А6М2 и А6МЗ большую скорость, скороподъемность и лучшие свойства на пикировании, хотя маневренность А6М была выше. Однако F6F-3 мог выдержать не только разрушения от 7,7-мм пулеметов, но и устаревших 20-мм пушек А6М, тогда как японский истребитель от попаданий 12,7-мм пуль неизменно загорался. Так, 4 декабря 1943 г. 93 F6F-3, встретив 50 А6М, сбили 28 из них. Когда в боях с японской стороны основным стал А6М5, уже серийно строился F6F-5, превосходивший А6М5 по скорости на 91 км/ч на 3000 м и на 121 км/ч на 1600 м. При численном перевесе и гораздо большем налете американских летчиков пилотам А6М было почти не на что рассчитывать. Это подтверждалось почти во всех боях.
Истребитель «Корсар» также в целом превосходил А6М всех моделей, и результаты боев были не в пользу японцев. Не могли успешно действовать А6М и против В-24, В-29. На А6М5 даже устанавливались наклонные пушки за кабиной, стрелявшие вверх, их пытались использовать как ночные истребители, но особых успехов не было. Системы наведения у японцев были несовершенны, а В-24 и В-17 имели сильное оборонительное вооружение.
Последней попыткой вернуть А6М утраченные позиции стала установка на истребитель нового мотора Мицубиси МК8Р «Кинсей» 62 мощностью 1620 л.с. Скорость модификации А6М8 модель 64 впервые достигла 573 км/ч на 6000 м, но этого также было явно недостаточно. Нетрудно сопоставить скорость, достигнутую А6М8, с другими машинами, имевшими двигатель похожей мощности. Видимо, низкая нагрузка на крыло, на которую традиционно ориентировались японские конструкторы, стремясь сохранить отличную маневренность, сыграла здесь свою роль.
И все же, несмотря на свою очевидную моральную устарелость к концу войны, «Зеро» с первого до последнего ее дня оставался основным истребителем японской флотской авиации и с честью справлялся с этой ролью, в руках опытного летчика оставаясь грозным оружием даже в условиях подавляющего превосходства противника как по количеству, так и по качеству самолетов.