— предполагают, что при солидных опухолях под канцерогенным воздействием происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку.
2. Разница между лейкозами с одной стороны, лимфомами и солиднымиопухолями — с другой, заключается в проявлении злокачественного процесса:
— при лейкозах заболевание проявляется поражением красного костного мозга, первичный злокачественный очаг не организуется. При этом для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо меньшее количество мутаций ядерной ДНК полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза. Эпигенетические изменения имеют второстепенное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки не являются обязательными;
— при лимфомах и солидных опухолях заболевание проявляется обязательной организацией первичного злокачественного очага. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо большее количество мутаций ядерной ДНК клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки. Генотипические и эпигенетические изменения имеют равноценное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы являются обязательными. Большее число генотипических изменений ядерной ДНК, а также равноценное значение генотипических и эпигенетических изменений определяют длительность предклинического развития заболевания.
3. Характер опухолевого роста лимфом имеет общие черты, как с солиднымиопухолями — организуют первичный злокачественный очаг и метастазирование, так и с лейкозами — способны формировать состояния, напоминающие лимфоидный лейкоз. Поэтому лимфомы можно отнести к промежуточному варианту развития злокачественного процесса.
4. Учитывая, что при гемобластозах 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, то логично предположить, что и при солидных опухолях 1-я стадия — инициации клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки также происходит в красном костном мозге. Тогда последующая 2-я стадия — промоции происходит в органах и тканях, где происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки и организуется первичный злокачественный очаг.
ОНКОГЕНЕЗ
Основой роста и развития онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Моноцита, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация.
Моноцит — диаметром 16–18 мкм, различных морфологических вариаций по характеру и интенсивности окраски ядра и цитоплазмы. Ядра могут приближаться к округлым, бобовидным формам. Цитоплазма сероватого или бледно-голубого цвета, в ней могут присутствовать многочисленные пылевидные азурофильные гранулы. Дифференцировка Монобласта в Моноцит происходит в красном костном мозге в течение 5 дней. Моноцит в костном мозге находится в среднем 3 суток, затем делится и, не образуя костномозгового резерва, выходит в периферическую кровь. В крови Моноцит — наиболее крупная клетка крови, здесь он созревает, ядро становится из круглого сначала бобовидным, затем лапчатым, меняется структура хроматина. В периферической крови обнаружен различный уровень дифференцировки Моноцитов, причем у здоровых людей преобладают более зрелые Моноциты. В крови Моноциты распределяются на пристеночные и циркулирующие пулы, обменивающиеся между собой, количественные соотношения которых могут меняться. У человека циркулирующий пул Моноцитов в норме 18х10 в 6 степени клеток/кг массы тела, а маргинальный пул, который в данный момент не принимает участия в циркуляции, примыкая к внутренней стенке микрососуда, в 3,5 раза больше (63х10 в 6 степени клеток/кг массы тела). В целом общий пул Моноцитов периферической крови составляют от 1 до 10 % всех лейкоцитов (80–600 х 10 9/л).
Моноциты циркулируют в крови от 36 до 104 часов (1,5–4,5 суток) и затем покидают ее по стохастическому принципу, взаимодействуя со специализированными адгезивными молекулами на эндотелиальных клетках. Миграция Моноцита из сосудистого русла в очаг хронического воспаления происходит через участки микроциркуляторного русла с эндотелием второго типа — это посткапилляры и венулы. Попадая в очаг хронического воспаления, Моноциты мигрируют. Миграция клеток — это процесс пассивного смещения клеток или активного перемещения клеточных комплексов и разрозненных клеток, обусловленный сложными избирательными взаимодействиями клеточных рецепторов на мембранах мигрирующих клеток и их микроокружения. Генотипические изменения Моноцита могут возникнуть на различной стадии гемопоэза и чем выше, согласно схеме кроветворения, тем большей потентностью будет обладать стволовая злокачественная клетка. Поэтому важно знать, не только какие возникли генотипические изменения ядерной ДНК Моноцита, но и на каком уровне гемопоэза они возникли, т. е. важен не только характер генотипических изменений (спектр нарушения) ядерной ДНК, но и уровень генотипических изменений (класс по схеме кроветворения).