На антигенные свойства ГБМ влияют инфекции, токсическое воздействие СО и табачного дыма но главная причина продукции аутоантител, вероятно, срыв аутотолерантности
Целью для нефритогенных антител могут быть молекулы, ассоциированные с гломерулярными клетками. Примером может являться механизм повреждения мезангиальных клеток. Гломерулярные мезангиальные клетки располагаются в клу-бочке, где находятся в контакте с сосудистым содержимым через решетчатую эндотелиальную выстилку. Установлено, что мезангиальные клетки могут фагоцитировать нейтрофилы, претерпевшие апоптоз, ИК и вещества, являющиеся антигенами (например, двуспиральную ДНК). Антитела, реактивные к веществам, фагоцитированным мезангиальными клетками, способны приводить к повреждению этих клеток. Показано также, что мишенью для антител могут являться мезангиальные клетки, инфицированные вирусом гепатита или цитомега- ловирусом. Присутствие антител против эндотелиальных клеток обнаружено у пациентов с СКВ и васкулитами.
Нельзя полностью отрицать роль ЦИК в патогенезе ГН. Им-мунные комплексы производят многочисленные системные эффекты. Факторы, от которых зависит накопление ИК в гло- мерулах, можно разделить на внешние и внутриклубочковые (внутренние).
От внешних факторов зависит количество и класс антител (G, М), валентность Agx и авидность связи антитело-антиген (Ag-Ab). Эти факторы определяют размер ИК, его реакцию с комплементом и клиренс. Большие иммунные комплексы А^АЬ$ выводятся быстрее, чем маленькие Ag,Ab,, или Ag,Ab2.
В норме большинство иммунных комплексов выводятся из циркуляции посредством связывания с эритроцитами (фрагмент ИК СЗЬ связывается с CR1 на поверхности эритроцита). Только небольшие количества ИК остаются в крови в свободном виде и могут депонироваться в тканях. У пациентов с СКВ в период обострения определяется уменьшение экспрессии CR1. Клиренс ЦИК у них коррелирует с активностью поражения почек.
Внутренние факторы также вносят вклад в накопление ИК. Они включают:
1. гемодинамические параметры потока крови (1/5 части кро-ви направляется в почки, в сутки фильтруется примерно 180 л);
2. мезангиальный клиренс ИК (макрофаги мезангия захва-тывают ЦИК);
3. положительный заряд (например, анти-ДНК-антитела являются катионами, поэтому комплексы, в которые они вклю-чаются, также приобретают положительный заряд).
Морфологические изменения в клубочке, а вследствие этого клиническая картина и прогноз во многом зависят от места депонирования ИК:
1. низкомолекулярные катионные ИК – чаще локализуются субэндотелиально;
2. ИК, в состав которых входят катионные антигены с боль-шой молекулярной массой, могут первоначально локализоваться в субэндотелиальном пространстве, но позже появляться субэпителиально;
3. анионные ИК чаще оседают в мезангии.
Связывание антитела с антигеном базальной мембраны, клеточной поверхности, межуточного вещества, антигеном, попавшим в клубочек извне (т. е. формирование ИК in situ) или фиксация в клубочке ЦИК запускает ключевой эффекторный механизм повреждения гломерулы – активацию комплемента. Независимо от пути активации процесс заканчивается формированием мембраноатакующих комплексов (МАК).
Мембраноатакующие комплексы повреждают мембраны клеток и ГБМ, а также активируют фосфолипазу А2, что при-водит к выбросу эйкозаноидов. Повреждение ГБМ проявляется гематурией.
Компоненты С5а и С3а, высвобождающиеся при активации системы комплемента, взаимодействуя с тучными клетками и тромбоцитами, стимулируют продукцию вазоактивных аминов, которые увеличивают сосудистую проницаемость и вызывают протеинурию, стимулируют синтез простагландина Е ме- зангиальными клетками, а также являясь хемоаттрактантами, привлекают лейкоциты.
Нейтрофилы, мигрирующие в участки локализации комплекса антиген-антитело, производят активные формы кислорода и ферменты, которые повреждают клубочки и базальные мембраны. Моноциты (макрофаги) вызывают повреждение за счет активных форм кислорода, простагпандинов, IL-1 и TNF-a, протеиназ, трансформирующего и эпидермального факторов роста. Последний стимулирует пролиферацию мезангия и фибробластов, вызывая склеротические изменения.
Нейтрофилы, моноциты, базофилы и мезангиальные клетки выделяют фактор активации тромбоцитов (PAF) – вещество, обладающее мощным сосудосуживающим действием, повы-шающее сосудистую проницаемость и стимулирующее отло-жение фибрина. Его эффекты приводят к уменьшению гломе- рулярной гемодинамики. Активация тромбоцитов способствует развитию гломерулярного тромбоза.
Внутриклубочковая коагуляция с отложением фибриновых депозитов играет важную роль в процессе почечного повреж-дения. Накопление фибрина связано с повышенным его обра-зованием и нарушением фибринолиза. Прокоагулянтная актив-ность в клубочке коррелирует с инфильтрацией моноцитами и Т-лимфоцитами и индуцируется иммунными комплексами, бактериальными липополисахаридами, 1L-1 и TNF.
Депозиты фибрина в гломерулярных капиллярах и про-странстве Боумана могут привести к формированию полумесяцев и склерозу (фиброзу) клубочков. Продукты деградации фибрина являются хемоаттрактантами для нейтрофилов и изменяют почечный кровоток и сосудистую проницаемость.
Гематурия свидетельствует о том, что патологический про-цесс сопровождается выраженной лейкоцитарной инфильтра-цией и обширными воспалительными повреждениями клубочков. Эффекторные клетки, главным образом нейтрофилы, выделяют ферменты и активные формы кислорода, вследствие чего нарушается целостность базальной мембраны. Появление полулуний свидетельствует о повышении свертываемости и снижении фибринолиза.
Протеинурия (без гематурии) – следствие повышения проницаемости базальной мембраны. Обычно обусловлена влиянием медиаторов воспаления и цитокинов, которые снижают заряд базальной мембраны. Этот вариант свидетельствует о низкой клеточной инфильтрации.
Классификация. В настоящее время отсутствует классификация, полностью удовлетворяющая всем требованиям. В России достаточно широко используется комбинированная клиническая классификация по С. И. Рябову, Е. М. Тарееву, Н. А. Мухину и др., в которой учитывается течение, этиология, эпидемиологические особенности, клинические варианты, период заболевания, осложнения и характер исхода ГН. Недостатком этой классификации является ее «громоздкость» и «региональ- ность».
Целесообразнее использовать классификацию ГН, пред-ставленную в МКБ-10. В ее основу положен двухуровневый принцип: клинический и морфологический уровни уточняют и дополняют друг друга.
Первый уровень (рубрики) – характеристика клинических проявлений с выделением основного клинического синдрома, а также характеристика течения заболевания.
N00. Острый нефритический синдром.
N01. Быстро прогрессирующий нефритический синдром.
N02. Рецидивирующая и устойчивая гематурия.
N03. Хронический нефритический синдром.
N04. Нефротический синдром.
N05. Нефритический синдром неуточненный.
N06. Изолированная протеинурия с уточненным морфоло-гическим поражением.
N07. Наследственная нефропатия, не классифицированная в других рубриках.
Кроме того, выделена отдельная рубрика N08. «Гломеру- лярные поражения при болезнях, классифицированных в других рубриках». Подрубрики этой рубрики классифицируют гломерулярные поражения при:
1. инфекционных и паразитарных болезнях (N08.0);
2. новообразованиях (N08.1);
3. болезнях крови и иммунных нарушениях (N08.2);
4. диабете (N08.3) и других нарушениях обмена веществ (N08.4);
5. системных болезнях (N08.6).
Второй уровень (подрубрики) – характеристика морфо-логических изменений.
0. Незначительные гломерулярные нарушения.
1. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения.
2. Диффузный мембранозный ГН.
3. Диффузный мезангиальный пролиферативный ГН.
4. Диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН.