Скоро воздвигалась из Египта сильная буря на Златоуста, которая наконец низвергла его с престола. Долго ходили тучи по небосклону; Феофил Александрийский, искони ему неприязненный, собирал их, слагая собственные вины на священную главу Иоанна и прикрывая частную вражду усердием против ереси Оригена. Так начались козни. Престарелый пресвитер Александрийский, Исидор странноприимец, подвергся гневу своего владыки за то, что утаил от него тысячу златниц, пожертвованных в пользу вдов и сирот одною именитою женою, которая, зная страсть Феофила к бесполезным постройкам, заклинала в час смертный Исидора употребить втайне врученное ему наследие. Раздраженный епископ, забыв прежнюю благосклонность к святому старцу, обвинил его в тяжком грехопадении и осудил заочно, так что осужденный, опасаясь дальнейших преследований, принужден был бежать в пустыню Нитрийскую, но и там не оставил его в покое Феофил. Сперва потребовал он в Александрию старейших иноков Нитрии и соборно осудил, будто бы за мнения Оригеновы, четырех великих братьев: Диоскора епископа, Аммония, Евсевия и Евфимия, так названных по их росту и по высокой жизни, и потому что были братья по плоти. Недовольствуясь тем, сам он, с вооруженною силой, пошел в пустыню искать Исидора, сжег убогие кельи, разогнал отшельников; осужденные бежали в Палестину и с ними до пятидесяти иноков, но никто из епископов не смел укрывать их, опасаясь сильного Феофила. Отовсюду гонимые притекли в столицу к Златоусту. Видя столько старцев, почтенных сединами, в крайнем убожестве, взывающих о милости и защите, тронулся кроткий святитель, и, услышав добрый о них отзыв от находившихся в Царьграде клириков Египетских, решился дать приют изгнанным, не вступая, однако же, в общение с ними до разрешения их пастыря, а к Феофилу написал кроткое письмо, в нем убеждал, как сын и брат и сослужитель, преклонится на милость. Но епископ не хотел слышать о мире; напротив того, посвятив наскоро пять иноков, ему единомышленных, в различные степени церковные, послал их в столицу, как обвинителей на великих братьев, которых обличал в оригенизме; Златоусту же отвечал гневным письмом, напоминая, что и каноны Никейские запрещают епископам судить чуждых клириков; писал о том же и к св. Епифанию, прося его осудить соборно мнения Оригеновы, что и исполнил добродушный старец, не подозревая, какое недостойное чувство возбуждало Феофила.
Между тем великие братья, не видя себе сильной защиты со стороны Златоуста, обратились с жалобами к императору и после должного исследования, обвинители их, обличенные в лжесвидетельстве, заключены были в темницу до прибытия главного виновника Феофила; сановник царский потребовал его на суд в Константинополь. Но пока он медлил, смущенный упреками совести и собирая около себя приверженных ему епископов, старец Епифаний поспешил прибыть в столицу. Сильно предубежденный против Иоанна, не принял он его почетной встречи, не хотел остановиться в приготовленном для него доме и даже видеть святителя, которого подозревал в заблуждениях Оригеновых и, соединив у себя несколько епископов, прочел им деяния собора Кипрского и убедил подписать осуждение Оригена. Феотим, епископ Скифский, отрекся, говоря, что не должно касаться памяти усопших, которых заживо не осудила Церковь, и сам Златоуст, исполненный уважения к благочестивой жизни престарелого Епифания, несколько раз склонял его к дружескому общению, не соглашаясь, однако, на его усильные требования осудить Оригена и великих братьев без соборного предварительного разбирательства. Узнав, что по внушению недругов, Епифаний, увлеченный неблагоразумной ревностью, хотел всенародно обличить его в церкви Апостолов, Иоанн послал архидиакона своего предупредить старца, чтобы не возникло смятения народного, и на сей раз не только удержался Епифаний, но размыслив о неправильности своих действий и невинности Иоанна, поспешил оставить суетную столицу, чтобы окончить дни свои посреди любящей паствы. Тайное предчувствие ускоряло его отплытие, и уже готовому сесть на корабль, принесли пророческое слово от Златоуста: «Брат Епифаний, хотя и дал ты совет на мое изгнание, знаю, однако же, что не узришь более своего престола». «Брат Иоанн, — отвечал в том же прозорливом духе отходящий старец, — мужайся, ибо и ты не дойдешь до места своего изгнания!» И оба прорицания сбылись!