12 июля она произвела на свет дочь, которой дала имя Наталья, очевидно, в честь царевны Натальи Алексеевны, которую просила быть крестной матерью новорожденной. Судя по ласковому письму, которым Петр поздравил свою невестку с благополучным разрешением, можно догадываться, что он и Екатерина были довольны именно рождением внучки, а не внука. А потому ободренная сим письмом кронпринцесса едва ли доставила им удовольствие тем, что в своем ответе шутя выразила надежду подарить царю также и внука, т. е. будущего престолонаследника.
В декабре 1714 года Алексей возвратился в Петербург. Первые дни по приезде он был ласков с принцессою. Но эти дни скоро миновали: царевич постепенно воротился к своему обычному образу жизни, и его все реже видали подле жены. К вящему ее отчаянию в это время он полюбил молодую чухонку, бывшую крепостной девушкой его учителя Никифора Вяземского, по имени Евфросинья Федоровна, которую взял к себе и с которой не расставался. (Судя по тому, что брат ее Иван Федоров, крепостной Вяземского, отпущенный на волю, называется в одном документе «подонским» человеком, Евфросинья могла быть, подобно Екатерине, полонянкою из Лифляндии.) Теперь он так мало заботился о своей жене и своем доме, что, между прочим, не обращал внимания на ее просьбы исправить ее спальню, в которую протекал дождь. А когда царь сделал по сему поводу резкий выговор, он упрекал жену в попытке подвести его под отцовский гнев.
Меж тем поправившееся за границей здоровье царевича стало вновь расстраиваться от злоупотребления крепкими напитками. По обыкновению строго соблюдая Великий пост в отношении пищи, он в то же время ежедневно и неумеренно пил водку.
При подобных условиях он дошел до такого состояния, что однажды (в апреле 1715 года) в церкви лишился чувств и так сильно заболел, что его не решились везти домой через Неву, а на ночь положили в доме одного иностранца. На следующий день он все еще был очень слаб; кронпринцесса явилась к больному мужу и два дня ухаживала за ним, пока его можно было переправить домой. В это время она была уже вторично беременна. Судя по письмам к родным, одно только утешало Шарлотту в ее горестях, что муж очень любил и ласкал малютку Наташу. Он уносил ее в свою комнату, укачивал на своих руках и всех спрашивал, видали ль где ребенка красивее его дочери.
Вторая беременность кронпринцессы не обошлась без несчастного случая. Однажды, всходя на лестницу, она упала и ушибла себе левую сторону, после чего чувствовала постоянную боль, особенно в левом боку, несмотря на меры, принятые врачами. 12 октября она благополучно разрешилась от бремени сыном, который в честь деда был назван Петром. Дед вместе с своей любимой Натальей был его восприемником от купели. Первые дни родительница чувствовала себя недурно и сама начала кормить новорожденного. Но затем состояние ее ухудшилось, а на девятый день было уже так плохо, что созвали консилиум, на который царь прислал своих лейб-медиков Арескина, Блументроста, Поликала и других вместе с князем Меншиковым. Сам он был тогда очень нездоров и не выходил из комнаты. Екатерина также не могла прибыть, ибо сама ожидала разрешения от бремени. Консилиум нашел родительницу в безнадежном положении. Следующим утром 21 октября Шарлотта, сознавая это положение, призвала свое доверенное лицо — барона Левенвольда — и сделала последние распоряжения. Главное ее желание состояло в том, чтобы воспитание ее детей было поручено ее другу, принцессе Ост-Фрисландской, если на сие будет соизволение государя, в противном случае просила Левенвольда лично отвезти принцессу на родину. В заключение просила передать их величествам свою благодарность за все их благодеяния. В тот же день Петр по просьбе умирающей посетил ее, несмотря на свое нездоровье; она была еще настолько в памяти, что поручала его отеческому попечению своих детей и его милостивому вниманию — своих служащих. Ночью на 22 октября 1715 года она скончалась. По словам австрийского резидента (Плейера), Алексей не отходил от постели умирающей, а когда она скончалась, несколько раз падал в обморок. Потом взял на руки обоих детей и унес их в свою комнату.
В шестой день по кончине совершились торжественные похороны в Петропавловском соборе. Царь вместе с царевичем между рядами гвардии шел за гробом, который под балдахином несли офицеры. В процессии участвовали царевна Наталья Алексеевна, царица Прасковья Федоровна (вдова Иоанна V) со своею свитою и принцесса Ост-Фрисландская.