Главной композицией верхнего ряда является «Пьета», представляющая умершего Христа с оплакивающими Его Богоматерью и святым Иоанном Евангелистом. Образ Спасителя основан здесь на иконографии «Муж скорби»: Иисус стоит во гробе, показывая Свои раны и полуоткрыв глаза, в которых отражаются перенесенные Им страдания. Справа и слева от Него размещены изображения святых: Даниила Падуанского с макетом города, чьим покровителем он является, и стягом, полотнище которого представляет собой герб Падуи, Иеронима в красной кардинальской мантии с камнем в руке, коим он во время пустынножительства, каясь в грехах, бил себя в грудь, Августина (или Максима) с епископским посохом и священной книгой и, наконец, Себастьяна в солдатском одеянии, с мечом и пальмовой ветвью.
Художник, стремясь одновременно к возвышенности и впечатлению реальности персонажей, отметил проявление в них и божественной природы, и человеческой, а в этой идее и состояла одна из особенностей итальянского гуманизма.
Искусство Мантеньи впитало в себя различные художественные влияния: Донателло, Филиппо Липпи, Пьеро делла Франческа, Джованни Беллини. Но особенности их живописи, воспринятые художником, были переплавлены его талантом. Не только стенные росписи мастера, но и станковые картины, часто небольшие, поражают внутренней грандиозностью изображенного, а лучшим образцом выработанного Мантеньей стиля служит данная работа.
Иконографически она относится к типу Пьеты, или оплакивания Христа, но композиционно отличается от всех подобных изображений. Тело умершего Спасителя, лежащее на камне помазания и слегка прикрытое пеленой, дано в сильном перспективном сокращении. На переднем плане оказываются пробитые гвоздями ступни, выше — руки со следами от гвоздей. Художник нарисовал голову Иисуса более крупной, чем полагается даже такому физически развитому телу, поэтому взгляд смотрящего сосредоточивается на лице Христа, в выражении которого остался след перенесенных мук. Скупыми, но мощными средствами автор достиг сильного впечатления, которое вызывает его полотно, выполненное в сдержанной цветовой гамме, близкой к монохромной, и залитое ровным светом. Тело Спасителя написано скульптурно, драпировка выглядит вырезанной из мрамора — настолько объемно-осязаемы ее складки. Восприняв от североевропейских, прежде всего нидерландских, живописцев стремление к натурализму, Мантенья изобразил рваные раны от гвоздей на сильных, натруженных, сбитых от долгой ходьбы ступнях Христа, дал почувствовать холодность камня, на котором Он лежит, передал глубину человеческого страдания плачущей Богоматери, святых Иоанна Евангелиста и Марии Магдалины. Но влияние заальпийских мастеров было переработано итальянским художником, наделенным эпическим восприятием мира. Оттого страшные подробности, присутствующие в картине, вызывают у созерцающего ее не столько ужас, сколько ощущение высокой трагедии и ее преодоления. Несмотря на смертную бледность мантеньевского Христа, Его тело наполнено мощью, а лик озарен исходящим изнутри светом, отчего в работе возникает тема Воскресения.
Из-за своей способности выражать неземное величие духа в образах, созданных приемами реалистической живописи, Мантенья, которого обычно причисляют к раннеренессансным художникам, в то же время является одним их первых мастеров Высокого Возрождения.
Яркие, плотные цвета и ясно выписанные объемы создают на картинах Мантеньи сияющий горний мир, выглядящий более реальным, нежели земная жизнь. Мадонна на данном алтарном образе погружена в свои думы, Ее лицо озарено отсветом внутренней улыбки, окрашенной печалью. Одной рукой Она нежно обнимает Младенца, другой касается Его ножки, а Он, прижавшись к Матери щекой, обхватил Ее ручками за шею. Они не смотрят здесь друг на друга, потому что соединяющие Марию и Ее ребенка чувства переданы по-другому. В прикосновениях Матери и маленького Сына, в тихом и светлом выражении глубочайшей любви и той грусти, которые их связывают, видится влияние на художника его родственника, живописца Джованни Беллини.
Но в картине присутствует и другое настроение — торжественное, созданное радостной, бравурной кистью. Богоматерь с Христом, словно парящих в облаках, окружает небесный хор — херувимы. Плеском синих и красных крыл наполнен прозрачный, разреженный воздух, и Младенец будто вторит тому, что вдохновенно поют эти малыши. В основе произведения лежит сильно переработанная иконография Маэсты — величания Мадонны.