При завръщането у дома флотата попаднала сред силен щорм, „Исус“ получил пробойни и трябвало да го изоставят. Когато Хоукинз потърсил спасение в пристанището Сан Хуан де Улоа, там се натъкнал на испанска флота от 13 кораба, които веднага открили огън срещу омразните лютерански корсари. В сражението Хоукинз загубил три кораба, измъкнали се само „Миньон“ и „Джудит“ с Хоукинз и Дрейк на борда, двамата твърдо решени да отмъстят за поражението.
Много грижливо се подготвял Дрейк за своето първо самостоятелно плаване. Той не искал да търчи за американското злато покрай Африка и да се занимава с лов и търговия на роби, а решил да си го набави направо от испанците в Америка.
В 1572 година Дрейк с два кораба „Паша“ и „Лебед“ отплавал за Панамския провлак. С хората си изгорил и плячкосал града Портобело и само с 30 души от своя екипаж и 20 хугеноти, които се присъединили към него, навлязъл във вътрешността на страната. При Номбре де Диос нападнали един испански керван от катъри на път от Перу за Портобело, който пренасял златни монети и други съкровища. После Дрейк отплавал покрай американския бряг и нападнал Веракрус, но с незначителен успех. Още веднаж се върнал на юг, в една дръзка схватка абордирал няколко испански кораба. С богата плячка и с половината екипаж той се завърнал в Англия и там вече привлякъл вниманието на кралския двор. Екипирал три фрегати и като капер участвувал в борбата срещу въстанала Ирландия. По време на един прием у кралицата той й предложил нов примамлив план: южно от Америка да търси Terra Australis, Южния континент, за чието съществуване науката само предполагала, и сетне да нападне испанците от западната страна на Америка. Кралицата не само одобрила намерението на Дрейк, но заедно с мнозина висши благородници се заела с финансирането на това начинание.
Приготовленията за новата експедиция се държали в най-строга тайна. На 13 декември 1577 година с флота от пет кораба: „Пеликан“, „Елизабет“, „Мериголд“, „Лебед“ и „Кристофър“ и със 164 души Дрейк потеглил от Плимът в открито море. Флагманският кораб „Пеликан“ бил дълъг само 26 метра, широк 7 метра и около 200-тонен. Преди да навлезе в Магелановия проток, Дрейк изоставил двата снабдителни кораба „Лебед“ и „Кристофър“, наредил да прегледат и ремонтират из основи „Пеликан“ и го прекръстил на „Златната кошута“. С трите кораба, които му оставали, той преплавал протока и на 6 септември 1578 година навлязъл във водите на Тихия океан. Преди това, подобно на Магелан, Дрейк бил принуден да потуши бунт на борда на своя кораб. Назначил съд, изправил пред него подстрекателя на метежа — един пътник вън от състава на екипажа — и наредил да го екзекутират.
В силен щорм край западния бряг на Южна Америка той загубил „Мериголд“, а „Елизабет“ бил отнесен толкова надалеч, че капитанът му на своя глава решил да потегли обратно за Англия. Бурята носила цял месец на юг и „Златната кошута“, последния кораб от флотата. Ала там Дрейк направил географското откритие, че южно от Магелановия проток се намира само един тесен нос, който очевидно е част от американския континент. От търсената Terra Australis нямало и следа. Сега Дрейк се насочил към втората част от своята задача. Със „Златната кошута“ плавал на север до Валпарайсо, влязъл в пристанището и плячкосал града и черквите. Напълнили кораба с провизии и вода, ремонтирали ги и продължили плаването на север покрай брега, като разграбвали всички срещнати по пътя си населени места. На 13 февруари 1579 година „Златната кошута“ влязла в пристанището на Лима. Намиращите се там дванадесет испански кораба били свалили такелажа си на сушата и изобщо не били готови за бой. По западния бряг на Америка испанците се чувствували абсолютно сигурни. Корабите и натрупаните в Лима съкровища станали лесна плячка за Дрейк.
В Лима англичаните дочули за испанския „кораб на съкровищата“ на име „Нуестра Сеньора де ла Консепсион“, който заради силното си въоръжение носел прозвището „Какафуего“ (Огнеплювач) и се намирал на път за Панама. Всяка година този кораб плавал покрай брега на север и вземал на борда си от всички пристанища добива от сребърните мини и заграбените от испанците златни съкровища и други скъпоценности, за да ги откара до Панамския провлак. Дрейк тутакси вдигнал всички ветрила и се впуснал да гони „Огнеплювача“. На 1 март, на косъм северно от екватора, той настигнал испанския галеон и след кратка огнева схватка успял да го абордира и завземе. Плячката възлизала на 26 тона сребро, 26 фунта злато и 13 сандъка, пълни с пари, украшения и други ценности на обща стойност около 200 000 английски лири стерлинги. Когато претоварвали среброто на „Златната кошута“, един британски матрос изрекъл: „Сега отнеплювачът се превърна в среброплювач.“