Падение Родоса убрало все препятствия на пути господства турецкого флота в восточном Средиземноморье. Венеция и Генуя были повержены и не могли составить достойной конкуренции Османской империи.
Сулейман сознавал, что для распространения своей власти на запад ему потребуются новые союзники, и Хайреддин Барбаросса был в этом отношении лучшей кандидатурой.
Главным противником Хайреддина стал Андреа Дориа Этот знаменитый генуэзский адмирал родился в 1468 году в благородной генуэзской семье. Большую часть своей жизни он провёл на военной службе сначала у папы римского, затем у герцогов Урбино и Неаполя, а в 1513 году, в возрасте сорока лет, он превратился в адмирала генуэзского флота Выбор его на столь высокую должность был продиктован скорее не его познаниями в морском деле, а большим опытом по части сухопутных сражений В те времена сражения галерных флотов мало чем отличались от сухопутных битв, поэтому выбор был вполне обоснованным В 1522 году Дориа перешёл на французскую службу, поскольку не смог поладить с новым республиканским правительством, пришедшим к власти после переворота и свержения монархии. Пока он служил Франции, которая находилась в мирных отношениях с североафриканскими государствами, пути Хайреддина и Дориа не пересекались, однако вскоре генуэзец был вынужден покинуть Францию. В 1528 году вместе со своими двенадцатью галерами он перешёл на службу к Карлу V Габсбургу. Эго приобретение испанского флота оказалось самым удачным и вскоре помогло переломить ситуацию. Очень быстро султан и его вассалы поняли, что их бесчинствам на море может быть положен конец. Впрочем, Дориа сам был не прочь подзаработать на морском разбое, поэтому в перерывах между войнами его личные галеры охотились на мусульманские торговые суда.
Долгое время два адмирала не встречались на поле боя, однако рано или поздно это должно было произойти. В 1531 году Дориа совершил набег на Шершель, который пираты использовали как базу для своих операций Дориа высадил на берег десант, который захватил форт и освободил семь сотен христианских пленников, томившихся в застенках. К сожалению, испанские солдаты слишком увлеклись грабежами и проигнорировали приказ немедленно возвращаться на корабли. Рассеянные по городу, они превратились в удобную мишень для ответной атаки турок и мавров. В конечном счёте испанцы в беспорядке отступили на берег и попытались спешно эвакуироваться. Итог экспедиции был достаточно печален: две сотни солдат полегли на поле боя, а ещё шестьсот попали в плен. Утешением от этою поражения стало лишь то, что по пути домой Дориа захватил несколько мусульманских кораблей и таким образом компенсировал горечь своих утрат.
Впрочем, уже очень скоро Дориа реабилитировался новой экспедицией в Грецию. В сентябре 1532 года, имея 35 парусных кораблей и 48 галер, он совершил удачный налёт на Корон, пока султан Сулейман воевал в Венгрии, а затем захватил Патрас и Лепанто. Прежде чем турки смогли стянуть сюда свои военные силы для ответного удара, Дориа благополучно вернулся в Геную.
В качестве ответной меры летом того же года Хайреддин прошёлся рейдом по Сардинии, Корсике, Эльбе и Лампедузе. Возле Мессины он захватил 18 галер, которые перевозили турецких пленников, захваченных в крепости Превеза. После этого Хайреддин направился к Превезе, где встретился с флотом своего главного противника — Андреа Дориа. В короткой битве он смог захватить 7 вражеских галер, увеличив свой флот до 44 кораблей.
В 1533 году турки решили вернуть Корон и осадили город. Он был полностью блокирован, и гарнизон очень скоро стал испытывать нужду в провизии и боеприпасах. Только мужество коменданта Хрисгофоро Паллавицини удерживали защитников от сдачи. В самый критический момент появился флот Дориа, состоявший из мощных парусных галеонов.
В свойственной ему манере адмирал ударил в самый центр турецкого галерного флота и рассеял его. Турецкий адмирал Лютфи-паша был разбит и был вынужден отступить.
Чтобы дать достойный отпор испанцам и итальянцам, султан был вынужден обратиться за помощью к Хайреддину. Однако знаменитый пират долгое время тянул с прямым ответом на предложение возглавить турецкий флот. Только в августе 1533 года, оставив своим наместником сардинского евнуха Хасана-агу, Барбаросса со своими галерами отплыл из Алжира. Попутно он совершил несколько грабительских рейдов, разграбив остров Эльба и захватив несколько генуэзских торговых кораблей с грузом зерна. Прибыв к побережью Морей, Хайреддин начал поиск флота Дориа, но к тому времени его враг уже отбыл на Сицилию.