Флот под командованием Андреа Дориа у острова Паксос встретился с эскадрой губернатора Галлиполи. В течение полутора часов боя адмирал Дориа стоял на открытой палубе, представляя собой отличную мишень для турецких стрелков, однако категорически отказывался уходить, пока не был ранен в ногу. Тем не менее христиане захватили 12 турецких галер, которые отвели в качестве трофеев в Мессину. Это было открытым вызовом Барбароссе.
В мае 1537 года Хайреддин отплыл, имея под своим командованием 135 галер, чтобы ответить за оскорбление. В течение целого месяца турки бесчинствовали на побережье Апулии, захватили десять тысяч пленных, пока Дориа беспомощно лежал с раной в Мессине. Затем Хайреддин направился к главной венецианской крепости в Греции — Корфу. 25 августа он высадил 25-тысячную армию в трёх милях от юрода под командованием Лютфи-паши. Через четыре дня прибыло ещё 25 тысяч турецких солдат под командованием великого визиря Аяса. Турки предложили осажденным почётные условия сдачи, но получили категорический отказ. Канонир Алехандро Трон сумел потопить артиллерийским огнём четыре галеры. Турки попытались захватить форт Сент-Анджело, но эта затея провалилась. Поскольку успех так и не был достигнут, султан приказал снять осаду. 17 сентября войска погрузились на корабли и покинули Корфу.
Сознавая своё бессилие, Барбаросса предпринял опустошительный рейд по Ионическим и Эгейским островам, принадлежавшим венецианцам. Результаты были ошеломляющими. В качестве добычи туркам достались четыреста тысяч песо, тысяча красивых девушек и полторы тысячи молодых парней. Две сотни юношей в алых, золотых и серебряных одеяниях с подносами с деньгами и рулонами захваченных тканей были преподнесены от Хайреддина в подарок султану.
В ответ на действия турок в 1537 году папа римский Павел III объявил о создании Священной лиги, состоявшей из папских владений, Испании, Генуи, Венеции и Мальтийского ордена. Однако создание столь широкого военного союза требовало времени, чем снова воспользовались турки.
Летом 1538 года Хайреддин продолжил разорение венецианских владений, когда до него дошли известия о том, что в Адриатическом море появился флот Священной лиги. У Барбароссы было 122 галеры и галеота под командованием его старых и опытных капитанов — Драгута, Синана, Мурада и Салиха. Священная лига располагала 157 галерами (36 папских, 61 генуэзские, 50 португальских и 10 мальтийских) под командованием Андреа Дориа Кроме того, на транспортных судах располагалась 60-тысячная армия.
Священная лига сконцентрировала свои силы у острова Корфу. Командующий папской эскадрой Марко Гримани высадил десант возле небольшой турецкой крепости Превеза, однако потерпел неудачу и вернулся к Корфу.
Оба флота встретились 25 сентября возле крепости Превеза в заливе Арта Синан Рейс предварительно занял укрепления Превезы, обеспечив, таким образом, защиту турецкого флота со стороны суши. Понимая важность захвата береговых укреплений, Дориа снова дважды попытался высадить десант 25 и 26 сентября, однако оба раза эти попытки заканчивались провалом.
Таким образом, перед началом битвы турецкий флот имел определённое преимущество над христианским. Хайреддин, имея за спиной надежные укрепления и находясь в удобной бухте, мог бесконечно долго выжидать битвы. Адмирал Дориа, напротив, находился у вражеского побережья в осеннем море, которое становилось все более и более неспокойным, что грозило галерному флоту большой бедой.
Ночью 27–28 сентября Дориа крейсировал в 30 милях к югу от Превезы и ожидал благоприятного ветра Он собрал военный совет, на котором решался дальнейший план действий. Престарелый адмирал не хотел рисковать. Особенно его беспокоили парусные суда, входившие в состав эскадры, они имели слишком большую осадку и могли напороться на подводные камни, что грозило обернуться катастрофой.
На рассвете 28 сентября Дориа увидел то, что меньше всего ожидал — турецкий флот вышел из-под защиты укреплений и направился на юг. Драгут руководил правым крылом флота Барбароссы, Салих — левым. Турки яростно атаковали христианский флот, стоявший на якоре у острова Сессола.