За массовый героизм и боевые подвиги, проявленные при защите города, рабочие Оренбурга были награждены Почетным революционным знаменем ВЦИК, которое секретарь ЦК РКП (б) Е. М. Ярославский торжественно вручил 12 июня 1921 года на Привокзальной площади. Знамя это хранится в Оренбургском краеведческом музее. Оно изображено на гербе города.
Наступил период борьбы с разрухой, вызванной гражданской войной и интервенцией. В этих условиях территория города заметно не расширялась. Все силы были брошены на хозяйственное и культурное строительство.
Несколько раз менялся административный статус Оренбурга: с 1920 по 1925 год он был столицей Киргизской (Казахской) АССР, оставаясь губернским центром. В 1928 году организовалась Средне-Волжская область, преобразованная затем в край, и Оренбург стал окружным, а с 1930 года — районным городом. С конца 1934-го, когда Оренбургская область выделилась из Средне-Волжского края, Оренбург получил статус областного города. Это усилило его роль как хозяйственно-экономического и культурного центра. Заметно возросло население Оренбурга. Если за два года (с 1932-го по 1934-й) оно на 1,5 тысячи снизилось, составив 143,5 тысячи, то затем начался рост, и уже в 1936 году здесь насчитывалось 166 тысяч жителей.
С 1923 по 1924 год ведется интенсивная застройка Красного городка. Она производится по проекту архитектора И. В. Рянгина. Это первый проект расширения города в советское время. Здесь селились в основном рабочие Главных железнодорожных мастерских и завода «Орлес».
На базе того же проекта с 1926 года началось плановое строительство на Сырейной площади. Застройка шла постепенно от железнодорожных мастерских в сторону города.
В остальных частях Оренбурга таких заметных изменений не происходило. В Новостройке оставались площади, отведенные под дворовые места еще до революции. Несколько увеличилось количество домов ближе к центру, между Новой слободкой и форштадтом, по улицам Орлова, Сухарева, Кичигина, Невельской, Челябинской (проспект Победы), Плеханова, начала застраиваться территория от Ипподромной до Уральской.
Форштадт два первых десятилетия после революции территориально не рос, оставаясь в границах 1915—1916 годов. В Овчинном городке застраивается несколько небольших кварталов, на территории Подмаячного поселка появляются неплановые постройки.
За Уралом в 20-е годы возникает поселение под названием Ситцевая деревня. Застройка началась со стороны Менового двора по направлению к Уралу, но не заходила за северную часть древнего русла реки, затем продолжилась дальше, и в середине 20-х годов эта часть стала называться Новым Петроградом. В 1931 году все поселение называли Новым Ленинградом. Возможно, что это наименование возникло в связи с затопляемостью паводковыми водами, что могло ассоциироваться с ленинградскими наводнениями. Разрушительное действие вешних вод заставило жителей, чьи дома располагались недалеко от реки, переселиться в другие места, и северная часть поселка перестала существовать.
Южнее Менового двора на городской земле с 1927 года началась застройка поселка Пугачи, который тогда называли «Пугачевский городок». Поселение росло довольно быстро: к началу 1931 года оно ограничивалось линиями современных улиц Донгузской, Курчатова, Гвардейской.
Размеры поселка Карачи, возникшего еще до революции, почти не изменились, исключая юго-западную часть.
К началу 30-х годов по сравнению с дореволюционным временем в Оренбурге заметно увеличился выпуск промышленной продукции. Уже в 1927 году по отношению к 1913-му уровень ее составил 106 процентов, а в 1932-м по отношению к 1927-му — 248. В 1931 году пущен завод тракторных деталей, в 1932-м вступила в строй новая электростанция Красный Маяк, возникли и другие новые отрасли промышленности: комбикормовая, швейная, шорно-седельная. Всего за годы двух первых пятилеток было построено 12 заводов и фабрик. В 1935 роду выпуск промышленной продукции по сравнению с 1927-м составил 345,8 процента.
Вступали в строй новые предприятия в годы третьей пятилетки.
Одновременно с развитием промышленности происходило дальнейшее расширение города как по площади, так и по этажности. Рос Красный городок, застраивалась Сырейная площадь, Аренда, Красный посад, северо-восточная часть. В 1936 году началось возведение Дома Советов.
Накануне Великой Отечественной войны население Оренбурга достигло 173000 человек.