ACE2-рецепторы
Если предположить, что SARS2 создан в рамках gain of function, это легко позволяет объяснить несколько уникальных особенностей его строения.
Первой из этих особенностей является то, что SARS2 оптимизирован под человеческий ACE2.
Напомним, что вирус — любой вирус — залезает в клетку через не предназначенный для этого вход. Как вор-домушник, он лезет в окно, или форточку, или дымоход, хотя дымоход создан вовсе не для того, чтобы по нему заходить в дом. В случае коронавирусов таким входом является ACE2 (angiotensin-converting enzime2), он же ангиотензинпревращающий фермент 2. Это мембранный белок, который сидит на клетках легких и вообще-то регулирует кровяное давление.
S-белок коронавируса влезает в ACE2, как отмычка в замочную скважину.
Потом часть этого белка, оставшаяся снаружи (мы еще до этого дойдем), отсекается, вирус впрыскивает свой генный материал в клетку и заставляет всю сложнейшую клеточную механику работать на себя, производя все и новые и новые копии вируса.
Фишка тут в том, что SARS2 был с самого начала удивительно оптимизирован под человеческие ACE2-рецепторы — в 10–20 раз лучше SARS1!
Он настолько хорошо умеет связываться с человеческим ACE2, что с момента своего возникновения эволюционировал довольно мало: только недавно стали появляться штаммы, обладающие хоть сколько-нибудь заметно большей заразностью.
Это очень странно! Вирус, перескочивший на новый вид, обычно вначале не очень приспособлен к новому носителю и быстро эволюционирует.
Например, первый SARS, попав в человеческую популяцию, менялся довольно сильно. А SARS2, несмотря на широчайшее распространение и огромный потенциал для мутаций, почти не меняется. Ему незачем — он и так совершенен.
Это нечаянное совершенство, конечно, могло возникнуть и естественным путем. Эволюция выстрелила, зажмурившись, и с первого раза попала в яблочко. Но гораздо проще предположить, что S-белок SARS2 оптимизирован под человеческий ACE2 потому, что он прошел долгий процесс оптимизации в лаборатории на человеческих клетках и гуманизированных мышах.
«Сторонники теории побега из лаборатории шутят, что конечно, SARS2 инфицировал промежуточный вид перед тем, как перепрыгнуть к человеку, и этот промежуточный вид был гуманизированные мыши из Уханьского института вирусологии», — замечает Николас Вейд.
Тем более что это ровно тот вид gain of function, которым занималась д-р Ши. Вместе с Ральфом Бериком она «учила» коронавирусы, как можно лучше атаковать ACE2-рецепторы гуманизированных лабораторных мышей.
Фуриновый сайт
Аргумент относительно ACE2 может показаться натянутым — мало ли каковы причуды эволюции. «Приспособить шип — это поменять парочку аминокислот, — говорит Константин Чумаков, — это несложно». Так что необыкновенная оптимальность SARS2 могла случиться и естественным путем.
Куда сложнее выдвинуть тот же аргумент относительно фуриновой вставки, она же — furin cleavage site.
Поглядим на нее вместе с Юрием Дейгиным и Николасом Вейдом и для начала объясним, что это за зверь.
Знаменитый шип, S-белок коронавируса, состоит из двух субъединиц.
Одна часть S-белка (S1) распознает белок ACE2 — тот самый, с которым и связывается вирус. А вторая часть (S2) помогает уже связанному с клеткой вирусу слиться с мембраной клетки.
После того как это произошло, вирус впрыскивает свой геном в клетку, и клетка, вместо того чтобы обслуживать организм, начинает обслуживать своего нового хозяина — вирус. Чтобы это произошло, S1 и S2 должны быть разделены с помощью некоего механизма.
Этого механизма у вируса нет, потому что у него почти ничего своего нет, кроме цепочки нуклеотидов и оболочечных белков. Вирус тем и живет, что заставляет работать на себя механизмы клетки. А вот в клетке такие механизмы есть. В частности, в ней есть фермент фурин, который выполняет роль молекулярного ножа. Он режет белки там, где нужно.
А где нужно? Для этого есть инструкция. Как только фурин видит последовательность белков «пролин — аргинин — аргинин — аланин» или PRRA, он режет.
Цепочка «пролин — аргинин —аргинин — аланин» — это, в переводе с белкового языка на человеческий, надпись «режь здесь».
«О том, что фуриновый сайт делает почти любой вирус более смертоносным, вирусологи догадались еще в 1992 году, — пишет д-р Стивен Кей. — В литературе описано по крайней мере 11 экспериментов gain of function, связанных с добавлением фуринового сайта, и одним из авторов этих статей является Ши Чженьли».