Понятие «ужаса самоотравления», которое полностью отрицало наличие биологической платы за ту пользу, которую приносят антитела, более пятидесяти лет не давало ученым признать возможность аутоиммунных процессов.
И все же некоторые исследователи были готовы предположить существование аутоиммунных заболеваний. В 1904 году венские врачи Карл Ландштейнер и Юлиус Донат изучали редкое заболевание под названием пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – один из первых открытых гематологических синдромов, или заболеваний крови. Через несколько минут или часов после воздействия холода у пациентов менялся цвет мочи: из желтовато-прозрачной она становилась темно-красной или даже коричневой. Кроме того, у них часто повышалась температура, возникали проблемы с желудком, боли в ногах и спине, и эти симптомы повторялись каждый раз, когда человек подвергался воздействию низких температур. При пароксизмальной холодовой гемоглобинурии эритроциты в кровеносных сосудах разрушаются. Гемоглобин, красный белок в клетках крови, отвечающий за транспортировку кислорода, попадает в мочу. В тщательно контролируемых экспериментах Ландштейнер и Донат показали, что виновником этих разрушений является особое аутоантитело, циркулирующее в крови этих пациентов. Под воздействием холода антитело прикреплялось к специфическим антигенам на эритроцитах. Затем, когда температура снова повышалась, эритроциты лопались.
Когда Ландштейнер и Донат опубликовали результаты своего эксперимента, даже Эрлиху пришлось признать, что пароксизмальная холодовая гемоглобинурия была исключением из правил. Действительно, неуправляемые иммунные клетки наносили по своему собственному организму жестокий удар. Это открытие пробило брешь в великой теории Эрлиха, которую предстояло расширить следующим поколениям ученых, заинтересованных в реалиях иммунологии.
Концепция аллергических заболеваний – другой причины воспаления – изначально терпела неудачи из-за невозможности признания в научной среде иммунной атаки, направленной против самого организма. При аллергической реакции иммунная система атакует вещества, обычно не представляющие опасности для большинства людей, включая частицы пищи, бытовые агенты (такие, как пыльца и пылевые клещи) и лекарства, что приводит к развитию воспаления. В воспалительном процессе участвуют различные клетки и белки, включая антитела. Симптомы могут иметь различную степень тяжести, от легкой заложенности носа и безобидной слезоточивости до смертельно опасных проблем с дыханием и снижением кровяного давления.
Интерес к аллергическим заболеваниям вырос в ходе золотого века иммунологических исследований, который пришелся на десятилетия перед Первой мировой войной. В эти годы был заложен фундамент для многих будущих специальностей в области иммунологии, однако самые первые наблюдения быстро отвергли. В 1880-х годах Роберт Кох, заметивший, что прививание туберкулезными бактериями может вызвать воспалительную реакцию на коже, объяснил это избытком местных бактериальных токсинов, а не иммунным ответом. Эмиль фон Беринг описал «повышенную чувствительность» к дифтерийному токсину у вакцинированных морских свинок, однако решил, что это была «парадоксальная реакция», вызванная исключительно токсинами. Неудивительно, что пионеры в этой области, впервые рискнувшие рассмотреть эти реакции как существенную часть иммунного ответа, не принадлежали к свите Эрлиха и не являлись представителями традиционной иммунологии. Поль Портье и Шарль Рише, которые в 1902 году впервые описали анафилаксию – острую, потенциально опасную для жизни аллергическую реакцию, – были физиологами.
Несмотря на исследования пароксизмальной холодовой гемоглобинурии Ландштейнера и Доната, после Первой мировой войны энтузиазм к изучению аутоантител и аутоиммунных заболеваний – неблагоприятных сторон воспаления – продолжал снижаться. Между тем, внимание к самим молекулам антител сохранялось. После войны область иммунологии сменила направление. Тридцать лет, в течение которых проходило ее зарождение, прошли под покровительством людей, искавших в биологии и медицине разгадку причин возникновения и профилактики болезней. За это время исследователи устали от поисков вакцин против неуловимых патогенов, а фагоцитарную теорию Мечникова затмила концепция антител. Тогда на смену биологам, стоявшим в авангарде иммунологических исследований, пришли химики. Этих ученых прежде всего интересовала сама молекула антитела, а не широкий взгляд на организм, в котором она действовала. Они хотели научиться манипулировать антителами и понять, как они выглядят, какой у них размер, форма и структура, а не разбираться в их роли в здоровье и болезни. Так иммунология стала химической наукой.