К сожалению, кардиологические журналы и сами кардиологи не были впечатлены его открытиями. Редакторы сказали ему, что результаты исследования не имеют большого значения для данной области и читатели не заинтересуются ими. Либби удалось опубликовать свою работу лишь в журнале по патологии. Его статьи и запросы на гранты были отвергнуты коллегами. Узкая специализация врачей и ученых способствовала усвоению нарастающего объема фактических знаний, но не позволяла им увидеть проблему в целом. Стремление преодолевать границы между дисциплинами усилилось в 1960-х годах. Иммунология, как пишет историк науки Артур Сильверштейн, стала важным катализатором этих перемен.
Несмотря на свою неудачу, Либби продолжал работать. К середине 1990-х годов он вместе с другими группами ученых заново обрисовал механику развития атеросклероза, и в получившейся модели воспаление участвовало на каждом этапе. Живые клетки кровеносных сосудов не просто покоились в безжизненных трубах – они постоянно обменивались информацией между собой и со своим окружением. Устроившее всех представление о том, что инфаркты и инсульты становятся следствием затруднения кровотока в артериях из-за чрезмерного разрастания атеросклеротических бляшек, объясняло лишь малую часть этих катастрофических событий. В действительности большинство инфарктов и многие инсульты[15] происходили после того, как фиброзная пробка воспаленной атеросклеротической бляшки разрывалась, высвобождая в просвет сосуда вихрь холестериновых отложений, воспалительных клеток и молекул из стенки кровеносного сосуда. При этом образование кровяного сгустка и последующего инфаркта или инсульта было неизбежным.
Разрыв фиброзной пробки происходит в результате чрезмерного накопления холестериновых отложений в стенках сосудов, а не на них, как считалось ранее.
Углубившись в механизмы развития атеросклероза, Либби обнаружил, что липопротеины низкой плотности – ЛПНП, или частицы «вредного» холестерина, – проникают в стенки коронарных артерий. Здесь они иногда повреждают эндотелий, приводя к аномальному разрастанию нижерасположенных клеток гладкомышечной и других тканей, как это ранее было описано Расселом Россом. Кроме того, они провоцируют воспалительную реакцию. Подобно тому, как микроб или травматическое повреждение могут привести к воспалению участка тела с последующим развитием покраснения, гипертермии, отека и боли, ЛПНП способны вызвать воспаление коронарной артерии. Повреждение, вызванное воздействием ЛПНП, трансформирует эндотелиальные клетки так, как это делают цитокины, нарушая их главную функцию и превращая их в мощный источник воспаления. Как результат в образуемом этими клетками плотном барьере появляются бреши. Эндотелиальные клетки больше не могут выделять в необходимом количестве оксид азота – важнейшую молекулу, которая успокаивает воспаление, расширяет кровеносные сосуды и обеспечивает беспрепятственный ток крови, тем самым не давая образоваться тромбам. Вместо этого они привлекают иммунные клетки и вырабатывают медиаторы воспаления. Таким образом, образуется опасный порочный круг: воспаление порождает тромбы, а тромбы усиливают воспаление.
Когда Либби и другие ученые начали раскрывать критическую роль воспаления в атеросклерозе, они обнаружили, что макрофаги принимают активное участие на всех стадиях развития этой болезни. «Полицейские» Мечникова когда-то считались лишь падальщиками врожденного иммунитета, предназначенными для противостояния таким массовым убийцам наших предков, как инфекции и раны. Однако сейчас они оказались в центре самых смертоносных современных болезней человечества.[16] Макрофаги, составляющие большинство иммунных клеток, участвующих в развитии атеросклероза, жадно пожирают частицы ЛПНП. В конце концов они становятся настолько переполненными капельками жира, что под микроскопом выглядят пенистыми, в результате чего их даже назвали «пенистыми клетками», признанными отличительной чертой атеросклероза еще со времен Вирхова. Макрофаги – высококлассные воины, способные собирать специализированные платформы, называемые инфламмасомами, которые извергают десятки воспалительных молекул. Так, например, инфламмасома NLRP3 активирует воспалительные цитокины IL‑1β и IL‑18, которые играют важную роль в развитии сердечных заболеваний. Т– и В-клетки адаптивной иммунной системы также участвуют в воспалении, хотя и в меньшей степени. Когда в крови циркулирует повышенное количество воспалительных клеток, они прилипают к жировым бляшкам в артериях, повышая вероятность их разрастания, разрыва и последующего развития инфаркта или инсульта. Защитная воспалительная реакция при атеросклерозе, как и при аутоиммунных заболеваниях, вместо исцеления причиняет организму вред, способствуя образованию бляшек.
15
Слово «инсульт» используется в этой книге преимущественно для обозначения ишемического инсульта, наиболее распространенного типа заболевания. Ишемический инсульт возникает, когда из-за закупорки кровеносных сосудов прекращается кровоснабжение участка мозга. Геморрагические инсульты, с другой стороны, вызваны кровотечением в мозге или вокруг него. –
16
Среди клеток врожденного иммунитета особое внимание в отношении атеросклероза уделялось макрофагам, однако в последнее время ученые стали обращать внимание и на нейтрофилы. –