Ему приходилось страдательно наблюдать, как через полгода после смерти его матери и восстановления боярского регентства Шуйские упрятали в тюрьму Ивана Вельского и убили дьяка Федора Мишурина; «не любя того, что он за великого князя дела стоял»; а затем (в начале 1539 года) вынудили московского митрополита Даниила оставить сан и уйти в монастырь «за то, что он был в едином совете с князем Иваном Вельским». На его место был поставлен митрополитом Троицкий игумен Иоасаф. Он оказался человеком независимым и, выбрав время (летом 1540 года), настоял на освобождении Вельского. Благодаря этому диктатура Шуйских прекратилась и как будто бы восстановилась деятельность регентства. Покушения татар на московские границы от Казани (зимою в конце 1540 года) и от Крыма (летом 1541 года) погасили было боярские ссоры и напрягли энергию московского правительства на защиту государства. Но когда опасность миновала, Шуйские взялись за старое. Князь Иван Васильевич Шуйский всю вторую половину 1541 года находился во Владимире с войсками против татар. Там он и подготовил переворот, опираясь на преданные ему отряды войска. Его отряд в ночь на 3 января 1542 года ворвался в Москву и произвел ряд насилий. Князь Иван Вельский был схвачен и сослан на Белоозеро в тюрьму, где вскоре потом убит. Его друзья были разосланы по городам. Митрополит Иоасаф от страха ночью прибежал в покои великого князя, но бояре с Шуйским нашли его и там, при государе подвергли оскорблениям и, вытащив оттуда, сослали в Кириллов монастырь. Вместо него митрополитом был наречен и поставлен Новгородский архиепископ Макарий. В Москве опять настало засилье Шуйских; но самый видный из них князь Иван Васильевич теперь сошел со сцены, по-видимому пораженный болезнью. Вместо него действовали Шуйские старшей линии этого рода – князья Андрей и Иван Михайловичи и князь Федор Иванович Скопин-Шуйский. Первенствовал Андрей (дед будущего московского царя Василия Шуйского). Прошло года полтора под властью Шуйских, пока не назрел решительный перелом в московской смуте. В сентябре 1543 года Шуйские при государе и митрополите «у великого князя на совете» учинили насилие над Федором Семеновичем Воронцовым «за то, что его великий князь жалует и бережет». Его чуть не убили и пощадили только «для государева слова», потому что Иван очень просил за него. Но все-таки Воронцова с сыном против государевой воли сослали на Кострому. При этом случае бояре во дворе оскорбили митрополита Макария, порвав на нем мантию. Насилие над Воронцовым переполнило меру терпения Ивана. Ему было уже тринадцать лет. Он ненавидел Шуйских как своих постоянных обидчиков и решился на мщение за их обиды, вероятно подстрекаемый и со стороны – боярами. Прошло три-четыре месяца после случая с Воронцовым, и около 1 января 1544 года Иван вдруг «велел поимати первосоветника их» князя Андрея Михайловича и «велел его предати псарем, и псари взяша и убита его, влекуще к тюрьмам». Люди, которые не верили, чтобы такое деяние могло исходить от малолетнего государя, говорили о князе Андрее, что «убили его псари у Куретных ворот повелением боярским, а лежал наг в воротех два часа».
Смертью князя Андрея окончилось время Шуйских. Официальная московская летопись говорит, что, погубив «первосоветника», великий князь сослал его брата князя Федора Ивановича и других членов их правящего кружка – «и от тех мест начали бояре от государя страх имети и послушание». Регентство окончилось, все главнейшие лица, введенные в него великим князем Василием, уже сошли с земного поприща. Не было в живых ни Михаила Глинского, ни Ивана Вельского, ни Василия и Ивана Шуйских. Оставались только второстепенные или недеятельные сановники вроде князя Дмитрия Федоровича Вельского и М.Ю. Захарьина. Они не владели волею Ивана. Ближе всех к Ивану были его дяди Юрий и Михаил Глинские с их матерью, бабушкой Ивана, княгинею Анною. Эта семья и получила влияние на дела при великом князе, еще не созревшем для управления. Скрываясь за подраставшим государем и не выступая официально, Глинские совершили много жестокостей и насилий и очень дурно влияли на самого государя.