Протекающие по территории района реки Яуза и Клязьма способствовали развитию здесь торговли. На месте современного города Мытищи кончался семикилометровый волок, соединявший большие речные пути, шедшие по Клязьме и Яузе (притоку Москвы-реки). Яузский путь существовал задолго до возникновения Москвы. Заброшен он был в XIV в., когда прекратился сбор мыта. В древности слово «мыт» означало проездную пошлину с людей и судов, а слово «мытищи» означало место, где собирали этот «мыт». Родоначальником современного города Мытищи является «село на Мытищах», возникшее в середине XV в. и впервые упомянутое в летописях в 1631–1633 гг. В конце XVIII в. через Мытищи стали прокладывать водопровод для снабжения Москвы водой (начал действовать в 1804 г.). В 1861 г. через Мытищи прошла Северная железная дорога, в 1896 г. начал работать вагоностроительный завод С.И. Мамонтова, а с 1908 г. – первая в России фабрика искусственного шелка «Вискоза», несколько позже – пожарно-автомобильный и механический заводы. В начале XX в. станция Мытищи превратилась в крупный железнодорожный узел. В советский период Мытищи стали крупным научно-производственным центром, который в 1925 г. получил статус города. В 1932 г. в городскую черту был включен ряд населенных пунктов, среди них Перловка (Перловский), Дружба, Тайнинка (Тайнинский) и др. Недалеко от станции Перловская находится еврейское кладбище, основанное в 1932 г. В советский период в Мытищах были построены приборостроительный и электромеханический заводы, комбинат синтетических изделий и материалов, завод художественного литья, ВНИИ искусственного волокна, индустриальный техникум, кооперативная школа Центросоюза и кооперативный техникум, НИИ овощного хозяйства.
Историческая основа города Мытищи – это территории бывших сел Мытищи и Тайнинское. В селе Мытищи находилась застава и «мытная изба» для сбора пошлин с проезжающих. Лежало село на пути многочисленных тогда паломников на богомолье в Троице-Сергиеву лавру, в нем они останавливались на отдых. Именно этот момент запечатлен на знаменитой картине художника-передвижника В.Г. Перова «Чаепитие в Мытищах». Эту картину, как, впрочем, и большинство других, Василий Григорьевич Перов (1833–1882) писал в селе Куракино, на даче Третьяковых, близ станции Тарасовская. В куракинском доме он прожил довольно долго, здесь ему было удобно и никто не мешал (Третьяковы жили на другой даче – в Кунцеве). Когда В.Г. Перов заболел, Третьяковы предложили ему вовсе переселиться в Куракино, однако тогда уже и чистый воздух ему не помог. Дом, где жил В.Г. Перов, сохранился, только немного перестроен. Там теперь историческая местность, сложившаяся на основе поселка Текстильщики.
Издавна славятся подземные мытищинские ключи с их чистой холодной водой. Хвалили ее богомольцы, отметила качество воды и императрица Екатерина II. Именно по ее желанию подземные ключи послужили основой для самотечного московского водопровода, строительство которого началось в 1781 г. от мытищинских источников. В 1892 г. был закончен второй Мытищинский водопровод.
Мытищи упоминаются во многих художественных произведениях (например, в романе Л.Н. Толстого «Война и мир»).
В 3 км от станции Перловская расположено бывшее село Тайнинское, имеющее очень древнюю историю. Впервые оно упоминается в летописных документах в 1410 г. как владение серпуховского князя Владимира Андреевича Храброго (участника Куликовской битвы и внука Ивана Калиты). В прошлые века село играло важную роль, так как располагалось на берегу Яузы, связывавшей тогда систему рек Днепра и Москвы-реки с Клязьмой и Волгой. Тайнинское было одним из узловых пунктов на этом важном водном пути, поэтому и входило в состав дворцовых вотчин. В XVI–XVII вв. цари часто приезжали в Тайнинское для охоты или останавливались на отдых по пути на богомолье в Троицкий монастырь. Поэтому дворец в селе называли путевым. В 1552–1574 гг. здесь неоднократно бывал царь Иван Грозный (1530–1584 гг., великий князь с 1533 г., царь с 1547 г.). В 1552 г., после взятия Казани, Иван Грозный по дороге в Москву остановился и ночевал в Тайнинском. Позднее, когда обнаружились измена князя А.М. Курбского (бежал в Литву в 1564 г.) и замыслы польского короля Сигизмунда III, Иван Грозный с царицей и двумя сыновьями уехал именно в Тайнинское в сопровождении полка вооруженных всадников и избранных приближенных. В 1574 г. здесь Ивану Грозному был представлен посол крымского хана – Ян-Болбый. Любил это место и царь Борис Федорович Годунов (1552–1605 гг., царь с 1598 г.), нередко он пировал в Тайнинском дворце со своими приближенными. Бывал здесь и Лжедмитрий I (Ю.Б. Отрепьев, 1580–1606 гг., царь с 1605 г.). Отсюда он выехал в 1605 г., чтобы встретить свою «мать» Марию Нагую и просить ее благословить его на царство. Здесь, желая показать свою удаль, он в одночасье убил медведя, спущенного с цепи. В XVII в., в годы польско-шведской интервенции, село надолго занял Лжедмитрий II, перенесший сюда свой стан из Тушина. Однако сложности с доставкой в Тайнинское съестных припасов вынудили его вернуться назад в Тушино. При царе Алексее Михайловиче (1629–1676 гг., царь с 1645 г.) в Тайнинском построили деревянный терем – еще один путевой дворец (сгорел в 1727 г.), где царь останавливался на отдых, когда ехал на богомолье в Троицкий монастырь. Окрестности Тайнинского были любимым местом соколиной охоты этого царя. По указу его сына царя Федора Алексеевича (1661–1682 гг., царь с 1676 г.) в селе построили кирпичную Благовещенскую церковь. Этот дивный храм (1675–1677), хорошо сохранившийся до наших дней, является ценнейшим памятником русского зодчества XVII в. Построен он в стиле нарышкинского барокко, богато украшен кокошниками, ажурными наличниками и деталями из резного кирпича. В 1911 г. в село Тайнинское приезжал и любовался этой церковью известный французский художник А. Матисс.