Первое столкновение произошло в мае 334 г. при реке Гранике, на берегу Геллеспонта. В этой битве персидская пехота по своей численности значительно уступала македонской. Согласно Арриану (I, 14), при Гранике персы имели 20 000 конницы и почти столько же воинов наемной пехоты. По Диодору (XVII, 19), персидская кавалерия насчитывала 10 000 человек, а пехота 100 000, что является явным преувеличением. Утверждение Юстина (XI, 6), что в персидском войске было 600 000 человек, вообще лишено всяких оснований. Македонцы, первыми перешедшие на другую сторону реки, были изрублены. Сатрап Лидии и Ионии Спитридат набросился на Александра и копьем ранил его. Исход битвы в основном решила македонская кавалерия. Когда погибло около тысячи персидских всадников, армия Дария покинула поле битвы. Лишь стойкие греческие наемники, занимавшие во главе с Мемноном левое крыло, продолжали сопротивление, неся большие потери. Македонцы окружили наемников, взяли в плен 2000 человек и убили многих. Из персидских военачальников погибли сатрап Спитридат и один из сыновей Дария. Уцелевшие персы вместе с Мемноном и его наемниками бежали в Милет.
Победа при Гранике дала Александру доступ к портам Малой Азии. Чтобы ослабить Персию, Александр решил сначала захватить базы персидского флота на малоазийском побережье, а затем обратиться против Сирии и Финикии. После Граника Александр двинулся к Сардам. Когда он еще не достиг города, навстречу ему вышел комендант крепости в Сардах Митран вместе с самыми знатными людьми, чтобы сдать ему столицу Лидии, окруженную тройной стеной, крепость и сокровищницу царя. После этого вся Лидия и Фригия без сопротивления перешли на сторону Александра. Греческие города Малой Азии также открыли ворота завоевателям. Лишь в Милете и Галикарнасе Александр встретил сильное сопротивление греческих наемников. Мемнону пришлось оставить врагу Милет. Близ города персы имели сильный флот, и поэтому македонцы уклонились от битвы в море. Галикарнас, столица Карий, отнюдь не жаждал обещанного Александром освобождения и долго сохранял верность персидскому царю. Оборону города возглавлял сам Мемнон, назначенный Дарием наместником Нижней Азии и начальником персидского флота. С помощью осадных машин македонцы стали разрушать городскую стену. Осажденные совершали вылазки и поджигали сооружения для штурма. Когда город стало невозможно оборонять от численно превосходящих македонцев, защитники подожгли его и скрылись в крепости. В Галикарнасе македонцы захватили огромную добычу, а также послов Спарты, Афин и Фив, которые прибыли для переговоров с персидским царем. В греческих городах Малой Азии была восстановлена демократия и, как в других позднее завоеванных областях, сохранены подати в размере, который был установлен во время персидского господства.
В Милете Александр дал приказ отослать домой греческий флот, который до сих пор был с ним. Это было решение, которое могло все поставить на карту. Поскольку персы сильно превосходили македонцев боевыми кораблями, Дарий мог направить свой флот в материковую Грецию, чтобы ослабить тыл противника. Этого хотели и сами греки (прежде всего Спарта). Именно такой план действий настойчиво предлагал Мемнон, которому удалось захватить Хиос и большую часть Лесбоса. Однако внезапная смерть Мемнона весной 333 г., при осаде Митилены на Лесбосе, избавила Александра от опасного противника. Персидская армия лишилась единственного своего полководца, который как стратег, возможно, не уступал Александру. Вместо Мемнона командующим был назначен Фарнабаз, сын Артабаза.
После смерти Мемнона в ставке Дария стали обсуждать план дальнейших действий. Афинянин Харидем, служивший персам, советовал Дарию не выступать самому во главе армии, дабы не рисковать царством, а послать флот в Элладу. Харидем убеждал, что войско из 100 000 человек, треть которого составили бы наемники, одержит победу в Греции, и готов был взять на себя командование. Но персидские полководцы стали внушать Дарию, что Харидем хочет предать его. В свою очередь, афинянин тут же, на военном совете, стал упрекать персов в трусости. Оскорбленный Дарий схватил Харидема за пояс. Это был знак, который по персидскому обычаю обрекал провинившегося на казнь. Когда слуги Дария уводили Харидема, он крикнул, что скоро наступит крушение Персидского царства.