Подобно Писарро, Альмагро был незаконнорожденным. Он также был неграмотным. Его незамужняя мать похитила Альмагро у его отца вскоре после рождения мальчика и в дальнейшем отказывала отцу в контактах с сыном. Но вскоре она и сама исчезла, оставив Альмагро с его дядей, который регулярно избивал мальчика, а однажды даже заковал его ноги в цепь и посадил в клетку. Когда Альмагро удалось сбежать, он направился в Мадрид, где-таки нашел свою мать, начавшую к тому времени жизнь с новым мужчиной. Однако вместо того, чтобы забрать мальчика к себе, как он на то надеялся, мать посмотрела на него из-за приотворенной двери и прошептала, что ему невозможно здесь оставаться. Затем она на минуту исчезла и вернулась лишь за тем, чтобы дать сыну кусок хлеба, после чего окончательно захлопнула перед ним дверь. Далее Альмагро приходилось полагаться только на себя.
Известные детали дальнейшей жизни Альмагро отрывочны. Из Мадрида он направился в Толедо, где проживал некоторое время, пока однажды не нанес серьезное ножевое ранение одному человеку, — после чего бежал на юг в Севилью. К 1514 г. жизнь Альмагро в родной стране зашла в глухой тупик, так что тридцатидевятилетний Альмагро взошел на корабль, отправлявшийся в Новый Свет. Это произошло через двенадцать лет после отбытия Писарро. Альмагро направился в Кастилью де Оро, или Золотую Испанию, как тогда называлась Панама. Там ему предстояло повстречать своего будущего партнера, и в 1524 г., через десять лет после своего прибытия в Новый Свет, он и Писарро на двух кораблях с 80 человеками на борту направились на юг, к неизведанным областям, располагавшимся вдоль побережья Южного моря, как тогда называли Тихий океан. Компания Леванта наконец начала свою деятельность.
Уже на протяжении ряда лет в Панаме циркулировали слухи о существовании некоей сказочной земли, лежащей где-то на юге, в которой очень много золота. В 1522 г., за два года до того, как Писарро и Альмагро отправились в путь, конкистадор по имени Паскуаль де Андагойя проплыл две сотни миль в южном направлении вдоль побережья территории, которая впоследствии будет названа Колумбией (по имени Колумба), после чего поднялся вверх по реке Сан-Хуан. Андагойя искал богатое племя, которое, по его мнению, должно было называться «Виру» или «Биру». Название этого искомого племени претерпит изменения и в итоге станет обозначать землю, лежащую намного южнее: Перу — территория, на которой находилась самая большая империя из всех, что когда-либо существовали в Новом Свете.
Однако находки, сделанные Андагойей, были незначительными, и он вернулся в Панаму с пустыми руками. Успех Писарро и Альмагро был ненамного большим, им удалось лишь пройти по части траектории, проделанной Андагойей, и на всем протяжении маршрута им постоянно приходилось вступать в стычки с местными жителями. В одном месте, по-видимому, весьма точно поименованном мародерствующими испанцами «сожженной деревней», сорокадевятилетний Альмагро потерял один свой глаз в схватке с местными индейцами — обитатели этих мест были настроены очень враждебно. Земля тут была неплодородной, и Писарро со своим отрядом «вооруженных предпринимателей» вернулся в Панаму без каких-либо материальных результатов, которые свидетельствовали бы о предпринятых его группой усилиях. Путешествие это продолжалось почти год.
Но во время их второй экспедиции на юг путешествие на двух кораблях со 160 человеками на борту продолжалось с 1526 по 1528 г. — Писарро и Альмагро в первый раз почувствовали, что наконец-то они чего-то достигли. В какой-то момент Альмагро принял решение на одном корабле вернуться в Панаму за подкреплением, а Писарро в это время расположился лагерем на берегу реки Сан-Хуан. Затем его корабль продолжил движение дальше на юг, чтобы произвести более подробное изучение местности. Вскоре недалеко от побережья нынешнего Эквадора экипаж судна, к большому своему удивлению, увидел парус. Когда испанцы подошли ближе, они с изумлением обнаружили гигантский океанический плот из бальзы, приводимый в движение превосходно сотканными хлопчатобумажными парусами и управляемый моряками-индейцами. Одиннадцать из двадцати двух находившихся на борту индейцев сразу же прыгнули в море; испанцы захватили оставшихся. Забрав содержимое загадочного судна, восхищенные конкистадоры позднее так описывали свои первые трофеи в письме, адресованном королю Карлу V: