Спустя двадцать лет поднимает голову оппозиционное семейство Колонна, выдвигая серьезные претензии. Гнев клана Орсини и многих семейств, стоящих на их стороне во главе с кланом Крещенци и Санта-Кроче, направлен на старейшину рода Колонна Лоренцо, обвиняемого в том, что он не сдержал своих обязательств и не передал в залог мира обещанных укреплений. Собирается огромная толпа, люди ропщут, а затем штурмуют дворец, в котором укрывается Лоренцо. Здание было захвачено и полностью разграблено; Лоренцо схвачен и обезглавлен. Мощная папская армия под командованием Вирджилио Орсини направляется на штурм двух других более прочных укреплений Колонна. Одно из них сдается, а вернее, продается его капитаном. Другая же крепость держит оборону. Тем временем в папском лагере в обстановке интриг все сильнее затягивается подготовка к наступлению. Солдаты папы, окруженные любопытными римлянами, пришедшими поглазеть на военное представление, предаются веселым развлечениям и в итоге разбегаются.{23}
Семейство Колонна вновь поднимает голову, громко заявляя о своих требованиях. Тем более что их, по крайней мере в первое время, активно поддерживает папа Александр VI, который, забыв о собственной обиде и подогреваемый воинственным настроением своей семьи, думает лишь о том, чтобы навредить клану Орсини. В июне 1496 года он объявляет о конфискации их имущества и повелевает занять два принадлежащих им замка, но после длительной осады самым жалким образом терпит поражение перед Браччано. Оба клана по-прежнему ведут непримиримую войну, а спустя три года под давлением французского короля папа вновь выступает против Колонна, объединив свои силы с армией графа де Бомона. В ходе мощного наступления, в котором отличился Чезаре Борджиа, оказываются занятыми Капуя, затем Неаполь и в завершение операции — все замки, принадлежащие клану. Многие города сожжены дотла, по дорогам бредут бесконечные вереницы пленных. Папа руководит разделом добычи, щедро одаривая своих друзей и сторонников, прежде всего кардиналов Гаэтани и д’Эстувиля, затем отличившихся аристократов, потом своих близких. Так, сын Лукреции Борджиа и ее второго мужа Альфонсо де Бишелье Родриго получает титул герцога Сермонеты, а в придачу замки, предместья и близлежащие небольшие города. Собственный сын Александра VI Джованни, герцог Непи получает в подарок пять городов. Аббатство Субиако с большой рентой и около двадцати укреплений переходят в распоряжение семейства Борджиа, отныне занимающего в Италии крепкие позиции.{24} У семьи Колонна не осталось практически ничего из их огромных владений на юге Рима; их могущество в самом городе, кажется, сведено на нет.
А тем временем… Король Карл VIII и его победоносная армия возвращаются во Францию. 18 августа 1503 года умирает папа Александр, и его сын Чезаре вынужден бежать. За какие-то несколько лет все повторяется снова. Вновь объединяется и требует мести за массовые убийства, преступления, грабежи и унижения часть семейства Колонна. Они жаждут отомстить за поруганную честь и пролитую кровь, вернуть былой авторитет и водрузить гордые стяги на башнях замков и воротах дворцов, расположенных в самом сердце Рима… Ссора между мятежными группировками, готовыми биться до последней капли крови и уничтожить друг друга, родившаяся из воинственных устремлений или простого духа соперничества, вновь кажется неизбежной.{25} Колонна плетут интриги, собирают войска; надвигается опасность. Продолжение известно: для обеспечения их триумфа потребовался ввод императорских войск, в результате чего город был разграблен, разрушен и поставлен на колени (1527 год).