Касаясь экономических проблем, Дмитрий Иванович действовал твердо, но осмотрительно: изучил множество специальных работ, собрал большой статистический материал, объездил ряд экономическим важных регионов и, кроме того, активно использовал свои естественно-научные и технологические познания. Программным можно считать выступление Менделеева на съезде естествоиспытателей и врачей еще в декабре 1879 года. «Естествознание в России, — говорил он, — еще столь недавнее, мы видим, мужает. Юноше прилично помышлять только об интересах головы и сердца, а муж должен помнить и о живых возможных практических потребностях. А потому нам пора думать о том, чтобы послужить нуждам той страны, где мы живем и растем. Работая на пользу всемирной науки, мы, конечно, вносим свою дань родине. Но ведь у нее есть нужды личные, местные. К числу таких относятся те, которые восполнить и удовлетворить мы можем легче и удобнее, чем кто-либо другой, нам они виднее и доступнее. Будем же их сознавать, чтобы не сказали когда-нибудь: они собирались, обсуждали всемирные интересы науки, а близкого, знакомого, в чем могли оказать прямую пользу стране, — того не видели».
Частичный успех его советов, относившихся к «нефтяным делам», вдохновил Менделеева чрезвычайно. В 1888 году по предложению Министерства государственных имуществ он объездил Донецкий регион, практически исследуя возможности развития отечественной каменноугольной промышленности. Ведь в то время заводы и транспорт центральных областей работали на привозном, английском угле. А еще в 1882 году на Промышленном съезде, приуроченном к организации Всероссийской промышленной выставки, Менделеев высказал свои взгляды на ископаемые угли как на важнейший источник «для развития заводской деятельности» и охарактеризовал перспективные, по его мнению, залежи.
Донецкий бассейн он считал наиболее важным. Практически знакомясь с ним, Менделеев не только связался с геологами, не только изучал край, но исследовал всю его экономику, собирал, например, копии соглашений между крестьянами-добывателями и скупщиками угля на кустарных разработках в Зайцевской волости и пр. Свой пространный отчет он опубликовал под названием «Будущая сила, покоющаяся на берегах Донца». Ученый звал туда русских людей с такой же пламенной верой в перспективы угольного края, как некогда приглашал на нефтеносные земли Прикаспия.
Тогда же им начаты работы по пересмотру таможенного тарифа России, т. е. пошлин, которыми облагались ввозимые из-за границы товары. Друг Менделеева, профессор Петербургского технологического института И. А. Вышеградский, ставший министром финансов, поначалу предложил ему заняться таможенным тарифом по химическим продуктам. Однако Дмитрий Иванович этим не ограничился и, считая все отрасли промышленности тесно связанными между собою, изучил весь тариф в полном объеме, ознакомился с современным состоянием промышленности ив 1891 году издал почти тысячестраничный том плотной печати «Толковый тариф». В нем содержалось подробное истолкование статей обложения и объяснение, какие отрасли промышленности они призваны защищать, где русские предприниматели могут с наибольшим успехом приложить свои капиталы.
К моменту появления «Толкового тарифа» Менделеев уже прекратил свою более чем 30-летнюю педагогическую деятельность. Случилось это в марте 1890 года. Уже точно и не установить, по какому поводу университетские студенты устроили сходку. Такое в те времена происходило нередко. Но эта была настолько шумной и многолюдной, что привлекла внимание полиции. Можно было ожидать арестов и последующих исключений. Услышав шум в своей квартире, находившейся у главного входа в университет, Дмитрий Иванович пошел наверх на сходку, чтобы предупредить печальный исход. Он предложил студентам изложить свои претензии и пожелания письменно, сам взялся отвезти их петицию министру. На том и порешили, столкновение с полицией и всеми возможными последствиями было предупреждено.
Мемуаристы, вспоминающие этот эпизод, утверждают, что пожелания студентов были исключительно академического характера. Но в суть петиции тот, кому она предназначалась, и не вникал. Через несколько дней она вернулась к Менделееву со следующим препроводительным отношением: «По приказанию министра народного просвещения прилагаемая бумага возвращается Действительному Статскому Советнику профессору Менделееву, так как ни министр и никто из состоящих на службе Его Императорского Величества лиц не имеет права принимать подобные бумаги». Уильям Тильден, английский биограф Менделеева, оставил такой комментарий: «Бестактный ответ министра, последовавший вместо благодарности, — простая препроводительная надпись с отказом от рассмотрения петиции и возобновившиеся после этого беспорядки вынудили Дмитрия Ивановича подать прошение об отставке».