Здесь, при конфирмации, он принял имя своего дяди, французского короля Карла IV. После возвращения в Чехию Карл сосредоточил внимание на развитии Праги, которую избрал своей центральной резиденцией. Он распорядился перестроить королевский дворец в Пражском Граде по образу французских королевских дворцов и по случаю повышения пражского епископства на архиепископство начал вместе со своим отцом строительство нового кафедрального храма св. Вита, также по примеру французских кафедральных соборов. В 1348 г. он основал в Праге первый университет в средней Европе. В 1357 г. начал строительство нового каменного моста, который сегодня называется в честь него Карловым.
Самым важным градостроительным начинанием этой эпохи было основание Нового Города Пражского, площадь которого (360 гектаров) была в 12 раз больше, чем площадь средних городов того времени.
Следующим начинанием Карла IV была перестройка Вышеграда в красивую готическую крепость и территориальное расширение Меньшего Города Пражского и Градчан.
Прага превратилась в один из самых красивых средневековых городов и своей площадью 750 га (40 000 жителей) была в это время, наряду с Римом, самым большим европейским городом. В 1355 г. был Карл IV коронован римским императором. Этот акт еще больше возвысил значение его резиденции. Императорский двор привлекал внимание европейских политиков, представителей церкви и деятелей искусства. Император пригласил в разрастающуюся Прагу целый ряд церковных орденов, на Граде хранил ценные мощи многих святых.
Карл IV также интересовался искусством. Его двор привлекал самых лучших художников, скульпторов, резчиков, ювелиров и других мастеров со всей Европы. Прага, столица Священной римской империи, стала одним из самых оживленных центров континента. Сын и наследник Карла IV Вацлав IV был также большим знатоком и меценатом искусства. Во время его правления, около 1400 г., развивалась эстетика красивого стиля. Прекрасные художественные и ремесленные изделия пражских мастерских пользовались спросом во всей Европе. Но Вацлав IV уже не достиг политического масштаба своего отца и не смог успешно противостоять постепенному нарастанию политико-религиозного и социального кризиса в стране. Он стал проявляться еще под конец правления его отца, когда происходило снижение конъюнктуры, а тем самым и постепенное нарастание социальных и национальных раздоров (богатые немецкие патриции против обедневших чешских горожан). Богатство церковных институций и масштаб их организаций, снижение нравственности церкви и ее возрастающие финансовые требования, которые непомерно загружали горожан, радикализовали общество. В столице появлялись проповедники, которые критиковали ситуацию в церкви и призывали к ее исправлению. Центром критических дискуссий стал Пражский университет. Из его среды вышел Ян Гус, который возглавил новое движение реформации.
Таким образом, Прага на переломе 14 и 15 вв., за 100 лет до Лютера, стояла у зарождения европейской реформации. Реакция церкви на возникшую ситуацию была бескомпромиссной. На церковном соборе в г. Констанце, который был организован папой римским в 1415 г., Ян Гус был осужден на смерть и сожжён на костре как еретик.
Движение реформации и социальный кризис в Чехии его смертью не кончаются, а перерастают в гуситскую революцию, в религиозные (гуситские) войны, которые на продолжительное время парализовали страну. В их начале было уничтожено большое количество монастырей, церквей, а вместе с ними и множество ценных произведений искусства.
В это беспокойное время возрастала политическая мощь чешских городов, прежде всего Праги, как центра реформации. В начале гуситской революции умер король Вацлав IV. На трон заступил его сводный брат Зигмунд, который был вынужден из-за своего радикального антиреформационного взгляда Прагу покинуть, чтобы триумфально вернуться в нее в 1436 г. в качестве римского императора. Это случилось в самом конце гуситских войн, которые закончились политико-религиозным компромиссом. Год спустя император умирает, не дождавшись мужского потомка.
На Зигмунде закончилась история люксембургской династии на политической сцене Священной римской империи и землях Чешской короны, и открылось пространство для политических амбиций Габсбургов.