Вместе с окончанием войны наступил конец Австро-венгерской монархии. На её обширной территории возникло несколько суверенных государств, в том числе и Чехословацкая Республика, провозглашённая 28.10.1918 г.
С проведением территориально-административной реформы в 1920 г. и образованием так называемой Большой Праги, столица Чехословакии встала в ряд европейских столиц с миллионным населением. Началось строительство новых городских районов и целого ряда государственных зданий. Интенсивное строительство затронуло и старейшие части Праги, прежде всего Новый Город и часть Старого Города. Началось обновление Пражского Града как резиденции президентов новой республики.
Выразительным стилем начала двадцатых лет был так называемый национальный стиль, иногда известный как рондокубизм, признаками которого были, главным образом, округлые формы и красочность. В это же время в чешской архитектуре начал находить применение конструктивизм со своим акцентом на форму конструкции, а потом и функционализм с его ориентацией на целесообразность, комфорт и гигиену жилья.
В период между двумя мировыми войнами чехословацкая экономика относилась к наиболее развитым экономикам Европы. Прага, как хозяйственный центр страны, унаследовала от монархии хорошо развитую машиностроительную и электротехническую промышленность. После 1-й Мировой войны началось развитие автомобильной и авиационной промышленности. В 1920 г. был открыт пражский аэропорт Рузине.
Чехословацкая Республика стала многонациональным государством, Конституция которого гарантировала равенство всех живущих в нём наций. Атмосфера либерализма в стране способствовала развитию культур меньшинств, прежде всего, немецкого и еврейского.
В 20-х и 30-х годах Прага переживала один из лучших культурных периодов. После 1-й Мировой войны в поэзии, живописи, скульптуре, музыке и театре начался период авангарда. В начале 30-х годов Прага стала одним из очагов европейского сюрреализма.
В период перед 2-й Мировой войной искусство заметно ориентировалось уже в антифашистском и демократическом направлениях. Довоенная Прага предоставила убежище тысячам австрийских, немецких антифашистов и испанских республиканцев. Уже в предшествующем десятилетии Чехословакия предоставила убежище и беженцам из России и Украины. В Праге укрывались также политики из стран с недемократическими режимами: Венгрии, Болгарии и Польши. После подписания Мюнхенского диктата в сентябре 1938 г. приграничные территории Чехословакии (так наз. Судеты) были заняты немецкой армией, в результате чего проходил сильный отток чешского населения из приграничья в столицу.
15.03.1939 г. началась оккупация Чехословакии нацистской Германией. На следующий день был провозглашён Протекторат Чехии и Моравии.
В Словакии при немецкой поддержке было образовано суверенное словацкое государство.
Сразу с началом оккупации Прага стала центром чехословацкого антифашистского сопротивления. Осенью 1941 г. началась депортация евреев. До 15.03.1939 г. на территории Протектората проживало около 118 310 евреев, из них 80 000 до конца войны стало жертвами холокоста. Сопротивление чехов фашистской оккупации вылилось в Пражское восстание, начавшееся 05.05.1945 г. Во время восстания погибло 1700 чехов, город был повреждён немецкой артиллерией и бомбардировками. К счастью, исторический центр, за несколькими исключениями, не был серьёзно повреждён. 09.05.1945 г. по договорённости с западными союзниками Прага была освобождена Красной армией, что предзнаменовало будущее разделение влияния великих держав на отдельные государства освобождённой Европы. Послевоенная Чехословакия не походила полностью на предвоенную страну, ни в территориальном (потеря Прикарпатской Руси), ни в политическом отношении (заметное влияние коммунистов).
Потсдамская конференция, прошедшая в августе 1945 г., вынесла решение о депортации граждан немецкого меньшинства из стран Центральной Европы в Германию. На основании декретов, подписанных президентом Бенешем, в последующее короткое время территорию Чехословакии должно было покинуть 2 500 000 немцев (до войны их у нас проживало около 3 100 000).
