Четыре года подряд, с 321 до 317/316 г., Селевк правил в Вавилонии в качестве ее сатрапа. Время это было наполнено междоусобной борьбой диадохов, в которой и Селевк принимал участие. В Передней Азии поборником единого царства выступал в особенности Эвмен из Кардии. Он учредил в своем лагере культ покойного Александра, а привилегированные части аргираспидов под командованием Антигена составили ядро его войска. Однако в Антигоне Одноглазом он нашел могущественного противника, а войсковое собрание в Трипарадисе объявило Эвмена вне закона за то, что в 321 г. он одержал победу в Малой Азии над Кратером и Неоптолемом. Кратер — этот кумир македонского войска — и Неоптолем пали тогда в сражении.
В этом споре Селевк вынужден был открыть свои карты: он решил принять сторону Антигона, но старался при этом сохранять по отношению к Замену нечто вроде вооруженного нейтралитета. Ио, когда на мути в Сузиану Эвмен пересекал Вавилонскую сатрапию, Селевк стал чинить ему препятствия. Он разрушил один из каналов и затопил страну. Все же Эвмен с помощью местного проводника сумел выбраться на сушу. Тогда Селевк заключил с ним договор, но в то же время тайно послал гонца к Антигону с просьбой прийти на помощь. Однако, прежде чем это произошло, Эвмен уже удалился в Сузиану. Теперь Антигон назначил Селевка сатрапом Сузианы и поручил ему осаду главного города — Суз, которые газофилак («хранитель казны») Ксенофил удерживал для Эвмена. В сражении в Паретакене, где Эвмен потерпел окончательное поражение (зимой 317/316 г.), Селевк не участвовал, но он, вероятно так же, как и прежний генерал-губернатор Верхних сатрапий Пифон, предоставил в распоряжение Антигона Одноглазого свои войска.
Хотя Селевк постарался принять стратега Азии Антигона в Вавилоне со всеми почестями, между ними вскоре начались раздоры, поскольку Антигон, устранив своего соперника Эвмена, стал рассматривать себя как полномочного правителя всей Передней Азии. В этом качестве, которое он сам себе присвоил, он стал требовать от Селевка отчета о его управлении Вавилонской сатрапией. Это унизительное требование Селевк отклонил, ссылаясь на то, что он получил эту должность за заслуги еще при жизни Александра по воле македонского войскового собрания, а не милостью Антигона. На самом деле для обладателя Вавилонской сатрапии огромную ценность составляло ее материальное богатство. Кроме того, Антигон не желал делать исключение для вавилонского наместника. Он видел в сатрапах своих подчиненных, обязанных отчитываться перед ним.
Соотношение сил было весьма неравным, и это, разумеется, не укрылось от внимания Селевка. Он не был убежден, что сможет удержаться в Вавилонии, и потому с 50 сопровождающими поспешно бежал в Египет, где с почетом был принят Птолемеем. Этот последний также чувствовал, какую угрозу таят для него происки Антигона, совершенно открыто стремившегося восстановить мировую империю Александра. Антигон был, по-видимому, чрезвычайно обрадован бегством Селевка, так как ему теперь не требовалось применять силу против соперника. Так окончился первый период правления Селевка в Вавилонии (лето 316 г. до н. э.).
В течении последующих четырех лет (с 316 до 312 г.) Селевк состоял на службе у египетского сатрапа Птолемея 1. Успех не всегда сопутствовал ему в это время, некоторые операции заканчивались даже весьма ощутимыми неудачами. Девизом обоих союзников и действовавших совместно с ними диадохов была борьба против устремлений становившегося все более могущественным Антигона, который уже в 315 г. возвестил из Тира, что он принял на себя регентство в империи. Тем самым Антигон совершенно недвусмысленно поставил себя над всеми другими диадохами, которые, естественно, не признали этой узурпации, хотя она и была якобы санкционирована войсковым собранием в Тире. Однако на первых порах они добились очень немногого. Лишь Птолемею удалось закрепиться на острове Кипре, после того как он силой оторвал от Антигона правителей тамошних городов.
В этих операциях принимал участие и Селевк. Экспедиции флота на Лемнос и Кос также не увенчались успехом, равно как и вторжение в Карию в поддержку сатрапа Асандра, которого Антигон в конце концов лишил сатрапии. По следует удивляться, что эти операции закапчивались в большей или меньшей степени неудачей: Птолемей не решался использовать здесь все свои силы, поскольку эти акции осуществлялись на слишком далеком расстоянии от его базы — Египта. Для Селевка эти предприятия, во всяком случае, были малорезультативны, так как они не наносили Антигону существенного ущерба. Постепенно Селевк должен был прийти к убеждению, что, действуя таким образом, он никогда не увидит больше Вавилонии. Поэтому он уговорил Птолемея начать борьбу на суше, в месте, где Антигон был весьма уязвим, — в Сирии, до которой можно было добраться из Египта без особого труда. И действительно, при Газе Птолемей и Селевк одержали блестящую победу над сыном Антигона Деметрием Полиоркетом (весна 312 г.). Деметрий, уступавший противникам в пехоте, все свои надежды возлагал на слонов. Однако их натиск разбился о препятствие: противники вбили в землю столбы и прикрепили к ним железные цепи, в которых слоны и запутались, тем более что разведка, судя по всему, своей роли по выполнила.
Равным образом не достигла цели и кавалерийская атака, предпринятая Деметрием с левого фланга, а действия центра, как и правого крыла, не смогли изменить судьбу сражения в пользу Деметрия. Он не только потерял массу пленных (якобы 8 тыс. человек) — пропала также вся aposkeué, т. е. лагерь со всем имуществом, которое было разграблено неприятелем. Однако, вопреки ожиданию, победители проявили великодушие: они отослали обратно Деметрию его пленных друзей и будто бы даже всю aposkeué, ставя его в известность, что они вели борьбу не ради добычи, а ради своих законных прав, попранных Антигоном, когда он изгнал Селевка из Вавилонии. Возможно, они лелеяли надежду прийти таким образом к быстрейшему соглашению с Антигоном? Как бы то ни было, Антигон и не помышлял о том, чтобы отказаться от Южной Сирии и Вавилона.
Для Селевка победа при Газе явилась важным переломом в жизни. Он сформировал теперь отряд из 800 пехотинцев и 200 всадников (по другим источникам из 1000 пехотинцев и 300 всадников) и двинулся вместе с ними быстрым маршем через Аравийскую пустыню в Вавилонию. Наш источник [Диод., XIX, 90] подробно излагает в этом месте соображения, которыми будто бы руководствовался Селевк. Прежде всего, он будто бы ссылался на симпатии вавилонян и на то, что для соратников Александра решающими являются не находящиеся в их распоряжении средства принуждения, а опыт и ум, с помощью которых Александр некогда совершил великие деяния. Боги, заключал Селевк, также выказали одобрение его предприятию: оракул в Бранхидах приветствовал его как царя, и сам Александр, явившийся ему во сне, обещал ему полный успех.
По прибытии в Карры Селевк включил в свой отряд проживавших там Македонии. Кто уклонялся, того силой заставляли примкнуть к новому господину. Относительно настроений местного населения в Вавилонии Селевк действительно не обманулся: вавилоняне с радостью приветствовали его; некий Полиарх (о его деятельности нам ничего более не известно) присоединился к нему с более чем 1000 человек, а приверженцы Антигона укрылись в вавилонской цитадели. Однако Селевк штурмом овладел крепостью, и его сторонники, содержавшиеся здесь Антигоном в заключении, оказались теперь на свободе. Все же власть Селевка в Вавилонии не была еще упрочена. Антигон выставил против него корпус общей численностью в 17 тыс. человек под командованием Никанора, занимавшего при Антигоне должность стратега Верхних сатрапии. Войско Селевка количественно, безусловно, уступало силам Никанора, однако неожиданным ночным нападением Селевк разгромил противника. Среди погибших соратников Никанора был, в частности, Звагор, сатрап Персиды. Значительная часть армии Никанора перешла на службу Селевка, а сам Никанор со своими ближайшими друзьями вынужден был искать спасения в бегстве через пустыню — отныне он не представлял для Селевка никакой опасности. Более того, Селевк мог теперь утвердить свое господство также в некоторых соседних сатрапиях, в частности в Сузиане и в Мидии. О своих успехах он в специальном послании оповестил Птолемея. Источник [Диод., XIX, 92, 5] сообщает, что Селевк был преисполнен отныне царского величия и оказался достоин сложившейся о нем славы выдающегося полководца.