Это неустойчивое положение таило в себе опасность нового взрыва. Рим испытывал страх перед Митридатом, а царь, в свою очередь, опасался римлян, которых он достаточно хорошо знал как захватчиков и нарушителей договоров. Между тем в Передней Азии произошла перемена, чреватая важными последствиями. Она проявилась в возвышении Армении при царе Тигране, приходившемся зятем Митридату. В конце 80-х годов эта держава начала осуществлять широкую экспансию. Поощряемый распадом Селевкидского государства, Тигран наложил руку на Северную Сирию, а позднее и на селевкидскую Киликию. Обе области были поставлены под управление армянина Магадата. Среди смут, царивших на Переднем Востоке в период между 83 и 69 гг., они могли наслаждаться драгоценным миром, лишь редко выпадавшим на долю жителей этих районов за всю их историю. Разросшаяся Армянская держава — ее столицей была Тигранокерта в Северной Месопотамии (вероятно, современный Маджафаркин) — была важным союзником Митридата.
Однако решающий конфликт с Римом вспыхнул не из-за Армении, а из-за Вифинии. Здесь в 74 г. умер царь Никомед IV. По примеру некоторых других эллинистических правителей, он по завещанию передал свое царство римлянам. Последние приняли наследство, не думая о том, что своим вторжением в Вифинию они затронут интересы соседей.
Завещание Никомеда IV и в древности, и в новое время вызывало много споров, в особенности потому, что в Вифинии у царя остался сын того же имени, который при нормальном положении вещей должен был бы унаследовать царство. Но этого Никомеда считали незаконнорожденным ребенком, не имеющим права на наследование. Обоснованно ли было это представление или нет — это особый вопрос, не поддающийся разрешению. Важнее было то, что римские откупщики налогов, словно коршуны, набросились на богатую Вифинию. Наместник провинции Азии Марк Юнк послал специального уполномоченного, чтобы по всей форме принять страну в римское владение. Перед Митридатом встал вопрос, как отнестись к этому изменению политической карты в Западной Малой Азии, да к тому же у его собственной западной границы. Он понимал, что как только Римляне прочно вступят во владение прежним Вифинским царством, они смогут в любой момент перегородить торговые пути через Боспор; возможность использования этого морского пути для вывоза Понтийского зерна целиком тогда будет зависеть от римлян. Этого Митридат никак не мог допустить. Однако, коль скоро обозначилось новое столкновение с римлянами, ему нужны были союзники, чтобы не пришлось вести эту борьбу в одиночку. Поэтому не удивительно, что он постарался установить связи с врагами римского народа, и в первую голову с Серторием, создавшим в Испании собственную державу. По Серторий и Испания были слишком далеки, чтобы дело могло дойти до настоящего сотрудничества между ними и понтийским царем. Поэтому царь решил опередить римлян в Вифинии. Это ему удалось без особого труда — маленький римский отряд под командованием Аврелия Котты был полностью уничтожен у Халкедона (зима 74/73 г.).
Митридат, таким образом, снова появился в римской провинции Азии. Он выступал здесь как освободитель, утверждая, будто действует от имени Сертория. Однако не все шло согласно его желанию: под стенами города Кизика, единственного, который остался верен римлянам, он потерпел поражение. Его противником был Л. Лициний Лукулл, для которого эта победа явилась началом его триумфальной карьеры. Когда римское войско затем двинулось в Понтийское царство, с Митридатом было покончено. При Кабире он стал жертвой начавшейся в его лагере паники и чудом остался в живых. Он бежал на восток, в Армению, где Тигран предоставил ему убежище (72 г.). Перед этим, как истинный деспот, Митридат отдал приказ уничтожить всех своих жен, в том числе своих родных сестер, чтобы они не попали в руки римлян. При исполнении этого бесчеловечного приказания разыгрывались чудовищные сцены, не поддающиеся описанию. Впрочем, для многих женщин смерть отнюдь не была такой уж нежеланной. Они давно уже по горло были сыты жизнью в гареме и потому сами покончили жизнь самоубийством. Так, царская фаворитка Монима решила повеситься при помощи головной повязки, однако слабая лента порвалась, после чего ее будто бы прикончил один из евнухов. Варварская жестокость Митридата внушала ужас и отвращение уже современникам, и действительно, она не пристала правителю, непрерывно упрекавшему римлян в неверности и вероломстве. Но это была другая сторона его характера, доставлявшая немало хлопот его друзьям и подданным.
Армянский царь Тигран предоставил своему тестю в Армении крепость. Она находилась в болотистой местности и, очевидно, в других отношениях также представляла мало удобств. Митридат оставался в этой крепости не меньше 20 месяцев, с осени 71 до весны 69 г. Местность эта находилась в стороне от всего происходящего в мире; даже о событиях в его собственной стране, в Понте, Митридат получал не так уж много известий. Между тем в Понте римляне со своими осадными машинами двинулись на штурм расположенных здесь укрепленных городов, которые все без исключения мужественно оборонялись. Эллины в городах Амисе, Гераклее, Амастриде, Амасии и Синопе отнюдь не были друзьями понтийского царя, но больше, чем его произвола, они боялись власти римлян; они слишком хорошо знали, что их свободам и привилегиям придет конец, как только римский наместник войдет в ворота их городов. Гераклея сопротивлялась римским осадным машинам в течение почти двух лет, понтийская столица Синопа и родина Страбона Амасия пали лишь в 70-м году.
Всему этому Митридат, находясь в далекой Армении, никак не мог помешать. Но когда римляне повели наступление против Тиграна Армянского и нанесли ему при Тигранокерте решительное поражение, Митридат снова появился на горизонте. Он пришел к своему совершенно сломленному зятю и пытался вновь ободрить его. Однако Тигран был типичным восточным деспотом, он утратил все свое мужество и был лишь тенью прежнего великого Тиграна. Тем не менее Митридат не считал дело проигранным. Он организовал в Армении сопротивление римлянам, произвел многочисленные наборы в войско и призвал к оружию пылкую молодежь. Митридат пытался даже вовлечь парфян в войну против римлян. Но Армению спасло то, что римские солдаты перестали повиноваться своему полководцу Л. Лицинию Лукуллу, они решительно отказались идти дальше, и Лукулл был вынужден начать отход в богатые области Месопотамии — Мигдонию и Гордиену. Впрочем, на поле боя Римляне повсюду оставались победителями, и Митридату также пришлось испытать боевую силу римских легионов, когда они продвигались к Артаксате (сентябрь 68 г.).
Тем временем до царя дошли известия о положении в Понте, пробудившие в нем большие надежды. В бывшем Понтийском царстве римляне высосали из населения все соки, так что не удивительно, что во многих местах вновь пробудились симпатии к Митридату. Многим теперь его деспотическая власть казалась более сносной, чем беспощадность римских завоевателей. Поэтому, когда Митридат выступил из Армении и перешел границы своего прежнего царства, население целыми толпами кинулось ему навстречу. В стране поднялось восстание против римских угнетателей, а когда Митридат вдобавок пообещал свободу рабам, движение уже нельзя было остановить, тем более что Римляне потерпели ощутимое поражение в битве у Кабиры. В этом бою царь по своему обыкновению верхом на коне принимал участие в атаке, но был ранен и потому успехом нельзя было воспользоваться в полной мере. Однако римлянам уже был нанесен достаточно большой ущерб. Митридат отвоевал Малую Армению и восточную часть Понта, и, хотя в столкновениях с римскими гарнизонами не все шло по желанию царя, римляне все же вынуждены были подбрасывать в Понт все новые и новые подкрепления.
Удача, казалось, еще раз сопутствовала Митридату, когда случился инцидент, который мог иметь для царя роковые последствия. При преследовании римского отряда, находившегося под командованием Триария, Митридат, который вырвался в первые ряды, получил глубокую рану в бедро. Она стала бы причиной смерти царя, если бы его лейбмедику Тимофею не удалось вовремя остановить кровотечение. При Газиуре (вблизи Зелы) римлянам снова пришлось испытать тяжкое поражение. Как передают, в общей сложности в бою пало 24 военных трибуна, 150 центурионов и 7 тыс. римских солдат (весна 67 г.); они остались лежать на поле боя непогребенными, и лишь Помпей три года спустя позаботился о том, чтобы павшие воины удостоились почетного погребения. Казалось, что враги больше не могут причинить Митридату никакого вреда; заговор, организованный против царя римским перебежчиком Аттидием, был раскрыт, и Аттидий, а также его сообщники были казнены. Впрочем, Митридат проявил необычайное великодушие: он отказался подвергнуть Аттидия мучительному допросу под пыткой, а вольноотпущенники римлянина и вовсе остались безнаказанными. Совсем другим показал себя царь по отношению к жителям Евпатории: город был подвергнут разрушению за то, что население без боя открыло городские ворота Лукуллу.