Стремление Генриха IV восстановить национальное единство сопровождалось попытками отвести от Франции внешнюю угрозу и положить конец иностранному вмешательству в ее внутренние дела. В области внешней политики он стремился отстоять интересы Франции в Европе от гегемонистских притязаний Испании. При нем вновь обострился давний франко-испанский антагонизм, возникший еще во времена Франциска I и Карла V. Усилия Генриха IV были направлены прежде всего на то, чтобы заставить Испанию вернуть Франции захваченные у нее в предшествующих войнах территории. В январе 1595 года он объявляет войну Филиппу II Испанскому и направляет войска в Шампань, Пикардию, Нормандию, Овернь, Прованс и в другие провинции, контролируемые союзницей Мадрида, Католической лигой. Это был первый смелый вызов Австрийскому дому.
Неожиданную поддержку французский король получил от папы римского Климента VIII, который давно искал случая освободиться от удушающей опеки Филиппа II. Вчерашний еретик предоставил Святому престолу такую возможность.
17 сентября 1795 года Климент VIII признал власть Генриха IV над французскими католиками и галликанской церковью. Он отменил прежнее отлучение Генриха от церкви и отпустил ему все грехи, что должно было примирить короля с католической партией.
Разумеется, у папы были и собственные причины принять сторону Генриха IV в конфликте с Филиппом II. Он воспользовался начавшейся между ними войной, чтобы установить свой контроль над Феррарой. Хотя этот город и считался формально папским леном, фактически его контролировала Испания.
Бросая вызов Испании, Генрих IV учитывал нараставшее недовольство испанским владычеством в Европе после объединения Габсбургами в первой половине XVI века двух корон — австрийской и испанской. Поэтому король Франции пошел на сближение с протестантами Германии.
Первые успехи Франции побудили непримиримых врагов Испании — Англию и Нидерланды (Соединенные провинции) — в мае 1695 года объявить войну Филиппу II. Финансовую поддержку Генриху IV оказали великий герцог Тосканский и другие итальянские владетельные князья. Угроза полной изоляции, военные неудачи и истощение казны вынудили старого и больного короля Испании искать мира с Генрихом IV, который продиктовал Филиппу свои условия.
В феврале 1598 года при посредничестве Святого престола в Вервене начались переговоры, завершившиеся 2 мая того же года подписанием мирного договора. По условиям Вервенского мира Испания лишалась всех своих прежних завоеваний во Франции: Кале, Ардра, Монтюлена, Дулланса, Ла-Каппели, Ле-Кателе — на севере, Блаве — в Бретани, Бера — вблизи Марселя. Под покровительство короля Франции перешла Женева. При этом Испания не получила никакой компенсации. Несколько лет спустя, в 1607 году, Генрих IV принудил к капитуляции союзника Испании герцога Савойского, отобрав у него Бресс и Бюжей.
Вскоре после подписания мира с Испанией, в 1600 году, с благословения папы Генрих IV развелся с давно опостылевшей ему Маргаритой Валуа и женился на Марии Медичи, племяннице своего союзника, великого герцога Тосканского. В сентябре 1601 года она подарила королю наследника, будущего Людовика XIII, а позднее — еще пятерых детей.
После окончания войны у Генриха IV, как утверждал в своих воспоминаниях Сюлли, его ближайший сподвижник, возникла идея создания «Христианской республики» — федерации европейских государств, управляемой «европейским сенатом». По замыслу короля Франции, эта федерация призвана была обеспечить недопущение войн на европейском континенте и мирное разрешение возникающих конфликтов. Основанная на принципах христианского вероучения и религиозной терпимости «Христианская республика» в составе основных государств тогдашней Европы должна была проводить согласованную внешнюю политику в отношении остального, нехристианского мира. Одна из важнейших задач этой «республики», по мысли Генриха IV, состояла в изгнании турок за пределы Европы.
Если у короля Франции действительно существовал такой, как говорят французы, «Великий замысел» («le Grand dessein»), то скорее всего начитанный Генрих IV, как полагают некоторые историки, позаимствовал его у Эразма Роттердамского, великого гуманиста эпохи Возрождения.