В мае 1761 года отец Тихон был посвящен в епископа Кексгольмского и Ладожского.
Этому поставлению предшествовал примечательный случай. Однажды, во время Божественной Литургии, когда архимандрит Тихон служил в Тверском храме совместно с епископом Афанасием и попросил помянуть его, тот вместо фразы «священноархимандритство твое…» неожиданно для себя произнес «епископство твое да помянет Господь…».
Когда святитель Тихон посетил город Новгород, где прошли его молодые годы, среди духовенства он встретил и тех своих сверстников, которые когда-то подшучивали над ним, наигранно воздавая незаслуженные почести. Он без злобы напомнил им об их шалостях. Они просили у него прощения, и он по-христиански их простил.
Кроме того здесь он встретил свою родную сестру, жившую на гране нищеты. Святитель готов был взять ее под свое попечение, но вскоре она умерла. Он лично участвовал в ее отпевании и, как свидетельствуют исторические источники, в этот момент ее лицо выражало улыбку.
В 1763 году решением Святейшего Синода (по настоянию императрицы) святитель Тихон был назначен на Воронежскую кафедру вместо почившего Иоанникия Павлуцкого.
К этому времени многое в Воронежской епархии нуждалось в реорганизации. Не хватало священнослужителей, оставляло желать лучшего религиозно-нравственное состояние мирян. Епископ Тихон, приступив к новым обязанностям, быстро сориентировался в ситуации и принял необходимые меры. За время служения на кафедре он лично объезжал с проповедью села и деревни, боролся с языческими предрассудками, принимал и выслушивал посетителей, организовывал школы, занимался повышением нравственного и образовательного уровня вверенного ему духовенства.
С целью повышения качества образования будущих священнослужителей он воссоздал Воронежскую семинарию, лично присутствовал на занятиях, беседовал со студентами, разрабатывал правила поведения, прилагал усилия к приумножению библиотечного фонда.
К размышлению о смерти и вечности святитель Тихон Задонский располагал себя и особенным образом: он или взирал на картину, висевшую у ног его постели, на которой был изображен старец, в черном одеянии лежащий в гробу, или выходил в чулан, в котором стоял гроб, обитый черной фланелью и белой тесьмой, со всеми одеждами на погребение, и, смотря на этот гроб, оплакивал падение человека, говоря: «Вот до чего довел себя человек, что, будучи сотворен от Бога непорочным и бессмертным, как скот, зарывается в землю». Возвратившись в келью, он иногда предавался громкому плачу и рыданию. Такие посещения бывали каждый день.
Во время болезни мы чувствуем, что жизнь человеческая подобна цветку, который почти тотчас засыхает, как скоро он распускается, и – облаку, которое рассеивается и не оставляет следа; что наши дни исчезают, как тень; что наше тело сохнет, подобно траве полевой, что жизнь самого крепкого человека есть только дыхание, что с каждым дыханием она сокращается, и что биение его пульса, подобно ударам маятника, приближает его к последнему часу, который почти всегда бьет именно в ту минуту, когда человек думает, что до сего часа еще очень долго.
О, болезнь, горькое, но здоровое лекарство! Как соль предотвращает гнилость рыбы или мяса, так и всякая болезнь сохраняет дух наш от гнилости и тления греховного и не попускает страстям, червям душевным, зарождаться в нас.
Терпеть, или не терпеть в страдании, однако ж не миновать того, и нетерпением страдания не отвратить, которое Промысл Божий нам определил. А от нетерпения не иное что, как вред и пагуба последует. Терпением облегчается всякое страдание. Посмотри на тех, которые в долговременной находятся болезни, или которые долговременно сидят в темнице; так они к тому бедствию терпением привыкли, что аки бы не чувствовали того. Скорбь бо терпение соделывает (Рим. 5, 3). Напротив того, нетерпением умножается болезнь…
Дивлюсь я, что ты не знаешь немощей и болезней души. Разве ты не чувствуешь их? Почему же вопрошаешь: какие бывают болезни души? Малая ли болезнь слепота, которая лежит на душевных очах и не дает человеку видеть Бога, суды и чудеса Его, и своего бедствия и окаянства не познавать? Малая ли болезнь – глухота, из-за которой душа не слышит гласа Божия? Сколько душу не призывает глас Слова Божия, но она не слышит того. Малая ли немощь – гнев, который, как лихорадка тело, душу сокрушает? Посмотри на человека, который гневается: как он весь трясется. Когда то на теле видится, то что же в душе делается? Зависть, ненависть и злоба, как чахотка тело, душу снедают, так что и тело бледнеет и истаивает от злых тех болезней. Словом, столько немощей и болезней в душе, сколько греховных и вредных страстей. Что у тела члены, то у души мысли. Немощно и болезненно тело, когда немоществуют и болезнуют члены его; немоществует и душа, когда у нее плохие мысли. Так уязвил душу сатана, ослепил очи ее, что не видит света Божия!