В середине XV века оформляется Казанское ханство, во главе которого, хотя и встаёт ордынская знать, но в основе населения, его культуры, социально-политического строя и экономики лежат местные булгаро-казанские традиции. Так начинается четвёртый, или казанско-русский, этап. Казань и Казанское государство, которое едва ли можно называть ханством, ибо собственное население (как и русские источники ХУ-ХУ1 веков) называло его и правителей царством и царями ("патшалык", "патша" - от персидского "падишах"), пытались вести с Русью (Московским государством) относительно мирную политику. Но Русь, в это время активно идущая по пути централизации и стремящаяся к расширению своей территории, заняла по отношению к Казани враждебную политику. Эта позиция была прежде всего связана с тем, что Казань и Казанское государство прочно перекрывали экспансионистские устремления Руси на Восток. Поэтому Московское государство активно штурмует в ХV-ХVI веках Казань и Казанские земли, постоянно выступая по отношению к Казани как агрессор. Так, с 1461 по 1552 годы Русь организовала на Казань и Казанские земли более 25 военных походов и нападений, причем часто завершавшихся взятием Казани и её разрушением ( события 1461, 1468 - 4 похода, 1469, 1470, 1478, 1487, 1496, 1501, 1506, 1508, 1520, 1523, 1524, 1530, 1536, 1544, 1547 - 1552 гг.). Многие из этих походов были весьма массированными, хорошо организованными и всегда нацеленными на Казань, тогда как казанцы за это время совершили на Русь всего 8 походов, причем ни разу на Москву или другие крупные города, а, в основном, на северные земли, граничившие с Казанскими землями, - на Кичменгу (1468), Вятку (1478), Кострому (1478, 1536, 1537, 1548 гг.) и на Нижний Новгород (1505). Таким образом, Казань активно сдерживала устремления Руси на Восток и тому обстоятельству, что вплоть до конца XVI века Русь не смогла выйти в Сибирь, ведущая роль принадлежала Казани.
В ответ мы наблюдаем всё большее ужесточение русской администрации и духовенства, нашедшее отражение в идеологических построениях не только русской царской администрации, духовенства, но и выразителей интересов дворянства и служилого сословия Ивана Пересветова и боярства Андрея Курбского, которые призывали, что - несмотря на то, что Казанская земля "угодная и в дружбе была" - необходимо "до конца выгубить воинство басурманское и царство оное себе покорить и усмирить земли на века". Одновременно широкое распространение получают идеологические попытки объявить Казань "дщерью Орды ", а Казанское государство - осколком Орды.
В аннексионной борьбе Московской Руси против Казани и в её политике движения на Восток ей активно помогала и часть казанских феодалов, связанные с ними мишарские феодалы, как и феодалы буферных русско-татарских городов типа Касимова, Темникова и др. Как отмечено выше, ещё в XVI веке в Московской Руси начинает складываться институт дворянства, так называемые служилые люди, в том числе и из выходцев из тюркоязычной среды. Так, уже в середине XV века, если не раньше, на Оке начинает формироваться вокруг г.Темникова (Тумень - тысячный) Темниковское княжество, где сидели вассальные Москве князья Седиахмет, Адаш, Кугуш, Кудеш, Еникей, Акчура. Это были самые верные слуги русского царя, они участвовали в походах на Казань в 1506, 1523 - 1524, 1552 гг., за что неоднократно отмечались землями и другими привилегиями. Известны имена и других служилых Темниковских людей: Тювея Асбердинова и его сыновей Тениша, Кудеша и Иессея, которым были пожалованы земли в 1535 году; в районе Кадома на Мокше находились земли служилых князей Януша, Будиша, служилых Агеева, Агишева, Айтуганова, Акбулатова, Байтер-кова, Досаева, Еникеева, Кармышева, Терегулова и др. Из их среды затем вышли многие знаменитые русские и татарские фамилии: Еникеевы, Акчурины, Те-регуловы, Адашевы, Агеевы и др. А в XIV веке на Оке начинает оформляться центр расселения служилых татар - Городец (с 1367 г.), который после передачи этого города сыну Улу-Мухаммеда Касиму стал именоваться Касимовым. В XV веке и в первой половине XVI века в Касимове и его окрестностях оседают отпрыски казанских, ордынских, крымских, астраханских ханов: Данияр, Нур-Даулет, Сатылган, Алахияр, Бикбулат, Сайбулат, Шах-Али и др., среди которых наиболее верноподданным Руси был Шах-Али, четыре раза сидевший на Казанском престоле и неоднократно изгоняемый оттуда. С ним в Касимов возвращались и казанцы: Уразлы, Канбар, Нур-Али и др. В 1551 году Шах-Али взял в жёны последнюю казанскую царицу, легендарную Сююмбике, его другом был и последний казанский царь Едигер, пленённый Иваном Грозным и принявший в крещении имя Семеона.