Спасаясь от судебного преследования, де Сад вместе с сестрой жены бежал в Италию, чем навлек на себя неумолимую ярость тещи, мадам де Монтрей. Обвинив зятя в измене и инцесте, она добилась у короля Сардинии разрешения на его арест. Маркиз был арестован и помещен в замок Мьолан, неподалеку от Шамбери. По его собственным словам, именно здесь началась для него жизнь «профессионального» узника. Через год он бежал из крепости и скрылся в своем замке Ла Кост, где в течение пяти лет продолжал вести весьма бурную жизнь.
Возникавшие периодически скандалы удавалось замять. Де Сад совершил путешествие в Рим, Флоренцию, Неаполь, где собирал предметы искусства. Несмотря на запрет, он часто приезжал в Париж. В одном из писем этого периода де Сад сам именовал себя либертеном и решительно отвергал определения «преступник» и «убийца». Однако обвинение в убийстве продолжало висеть над ним. Когда же наконец оно было снято, де Сад снова попал в тюрьму, на этот раз на основании «lettre de cachet», королевского указа о заключении в тюрьму без суда и следствия, полученного мадам де Монтрей. 14 января 1779 года, когда маркиз в очередной раз приехал в Париж, он был арестован и отправлен в Венсенский замок. В 1784 году его перевели в Бастилию, в камеру на втором этаже башни Свободы, где условия жизни узников были значительно хуже, чем в Венсенской крепости. Когда однажды де Саду было неожиданно отказано в прогулке, он с помощью железной трубы с воронкой на конце стал кричать из окна, что здесь, в тюрьме, «убивают узников», и, возможно, внес этим свою лепту в скорое разрушение крепости. На следующий день скандального узника по просьбе коменданта перевели в Шарантон, служивший в то время одновременно и тюрьмой, и приютом для умалишенных.
В Бастилии заключенный много читал, там же появились его первые литературные произведения: страстный антиклерикальный «Диалог между священником и умирающим» (1782), программное сочинение «120 дней Содома» (1785), где изложены главные постулаты садистской философии, роман в письмах «Алина и Валькур» (1786–1788), единодушно называемый в одном ряду с такими выдающимися произведениями эпохи, как «Жак-фаталист» Дидро и «Опасные связи» Шодерло де Лакло. Интересно, что роман Лакло вместе с собранием сочинений Вольтера был в списках книг, доставленных узнику в бастильскую камеру.
В 1787 году Сад написал поэму «Истина», посвятив ее философу-материалисту и атеисту Ламетри, а через год была начата повесть «Эжени де Франваль». Здесь же, в Бастилии, всего за две недели родилось еще одно знаменитое сочинение — «Жюстина, или Несчастная судьба добродетели» (1787). По замыслу автора оно должно было войти в состав предполагаемого сборника «Новеллы и фаблио XVIII века». Однако судьба «Жюстины» сложилась иначе. Увидев свет в 1791 году во второй редакции, отличающейся от первой только увеличением числа эпизодов, повествующих о несчастьях добродетельной Жюстины, в 1797 году роман, еще более увеличившийся в объеме — от 150 до 800 страниц — вышел уже под названием «Новая Жюстина, или Несчастная судьба добродетели». Его сопровождало своего рода дополнение — история Жюльетты, сестры Жюстины. Жизнеописание Жюльетты, как следует из его названия «Жюльетта, или Преуспеяния порока», — это вывернутый наизнанку рассказ о Жюстине: испытания, приносившие Жюстине лишь духовные и телесные страдания, стали для Жюльетты источником удовольствий и благополучия.
Первоначальный замысел «Новелл и фаблио XVIII века» также не был осуществлен. Короткие повествования, созданные писателем в разное время, были объединены в два сборника. Первым была книга из одиннадцати исторических и трагических новелл под названием «Преступления любви, или Безумства страстей» (1800) с предваряющей их статьей автора «Размышления о романах». Сборник под названием «Короткие истории, сказки и фаблио», объединивший в основном забавные истории, был издан лишь в 1926 году. Известно также, что в 1803–1804 годах де Сад собирался объединить два десятка трагических и веселых рассказов из этих сборников под названием «Французский Боккаччо», указывающим на следование автором вполне определенной литературной традиции. Но это произошло только в конце XX века: настоящее издание, представляя новеллы из обоих сборников, частично воплощает авторский замысел.
В апреле 1790 года, после принятия декрета об отмене «lettre de cachet», де Сад был освобожден. К этому времени его жена юридически оформила их разрыв, и де Сад остался практически без средств к существованию. Имя его по злосчастной оплошности было занесено в список эмигрантов, что лишило его возможности воспользоваться оставшейся ему частью имущества. Де Сад устроился суфлером в версальском театре, где получал два су в день, которых едва хватало на хлеб. В это время он познакомился с Констанс Кене, ставшей ему верной спутницей до конца жизни.